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Dernière mise à jour le 8 juillet 2017

Expérience personnelle et recherches bibliographiques sur les douleurs chez la personne âgée en pratique gériatrique institutionnelle.

La bibliographie relative à cette page est incluse dans l'ordre alphabétique des auteurs à l'adresse suivante : bibliographie.

Traitements

A. Médicamenteux

1. palier 1 de l'OMS = analgésiques périphériques ou antalgiques

1.1) L'acide acétylsalicylique (AAS), plus connu sous le nom d'aspirine.

Ses effets secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs, gastrites et ulcères gastroduodénaux et une déperdition sanguine gastrique même à faibles doses. Cette substance doit être rapprochée des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS). Nous ne l'utilisons pas dans un but antalgique dans notre pratique quotidienne.

1.2) Le paracétamol : sa puissance antalgique est comparable à celle de l'aspirine.

1.2.1 - Son action semble actuellement essentiellement centrale et non périphérique.

Malgré son utilisation très répandue, le mécanisme d'action du paracétamol demeure encore difficile à appréhender. Pour Pickering (Pickering, 2008), l'hypothèse centrale doit être privilégiée. A partir d'une étude chez des volontaires sains, cet auteur conclut que le paracétamol renforce l'action des voies inhibitrices descendantes de la douleur. Cette hypothèse sous-tend qu'un mécanisme supraspinal serait impliqué dans l'action de cet antalgique de prescription quotidienne.

Remarque de l’auteur de ce site : les voies monoaminergiques descendantes sont connues pour leur rôle dans la limitation des douleurs neuropathiques. Cette considération est à la base de l’utilisation des antidépresseurs tricycliques dans ce type de douleurs. Il est intéressant de constater qu’un médicament ayant une réputation antinociceptive puisse trouver ici une cible.

Sa posologie est en théorie de 500 mg per os toutes les 4 à 6 heures. Son action débute 30 minutes après la prise. Selon la BIAM (DOLIPRANE* 500 mg gélule), les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Il possède aussi une action antipyrétique.
Contrairement à l'aspirine, il est dénué d'action antiagrégante plaquettaire. En pratique courante, le plus souvent, un gramme per os est prescrit à chaque repas, distant au moins de 4 heures, le matin, le midi et le soir. C'est un médicament intéressant en cas de douleur mécanique. Critique toutefois : il y a un "trou" en fin de nuit. Il est moins efficace en monothérapie si la douleur est permanente et intense comme dans les métastases osseuses ou les douleurs de dérouillage matinal telles que celles des rhumatismes inflammatoires. En pratique, il est indiqué en cas de douleur qualifiée de "légère" ou encore lorsque l'EVA (échelle visuelle analogique) est inférieure à 30. Par ailleurs, il est couramment associé avec d'autres antalgiques, coantalgiques ou analgésiques de palier 2 ou de palier 3.

Selon la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), "de nombreux antalgiques et anti-inflammatoires sont à retirer du marché. Des options avec une balance bénéfices-risques plus favorable sont disponibles. Le paracétamol est l'antalgique de premier choix : il est efficace et présente peu de dangers quand sa posologie est respectée."

1.2.2 - Effets secondaires du paracétamol :

·         Paracétamol : prudence.   

Médicament habituel de la douleur légère à modérée, souvent prescrit ainsi que consommé en auto-médication, le paracétamol aurait davantage d’effets secondaires que supposés.

L’attention se porte actuellement sur des effets adverses comparables à celui des AINS :  HTA, cardiopathies ischémiques, accidents vasculaires cérébraux, hémorragies digestives et atteintes rénales.

Des études observationnelles colligées par Roberts (Roberts et al. 2015) attirent l’attention sur des corrélations suspectes. Toutefois, la prudence doit aussi inclure la lecture critique de ces résultats : le paracétamol n’est pas consommé par n’importe quel patient dans n’importe quelle situation. Ainsi, seule une étude éthiquement discutable, comparant en double aveugle des séries homogènes randomisées (tirées au hasard) de patients âgées exposés ou non au paracétamol pourrait emporter une conviction définitive.Mes commentaires : en pratique, il conviendra de vérifier si une prescription ou une auto-médication « oubliée » n’est pas encore à l’œuvre, en particulier après un épisode fébrile. Une prescription plus circonspecte pourra être entreprise quand des pathologies préexistantes attirent l’attention. La coprescription d'AINS doit être connue. Les doses seront les plus basses possibles, la durée la plus courte étant la moins délétère. Enfin, l’efficacité discutable de cette substance dans les lombalgies ou même dans la coxarthrose et la gonarthrose doit interroger le médecin.

Sources :

·        Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, Doherty M, Zhang W, Birrell F, Porcheret M, Dziedzic K, Bernstein I, Wise E, Conaghan PG.
Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2015 Mar 2.
 
·        Williams CM, Maher CG, Latimer J, et al. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2014;384:1586–96.
 
·        Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. 
Osteoarthritis Cartilage 2010;18:476–99.

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

a) allergies cutanées : érythème, urticaire, prurit. Une toxidermie est possible, en particulier avec le paracétamol IV (Roujeau et al, 1995), (Escaousse et al, 2002). Une incidence féminine accrue est possible (Tamir et al, 2006).

b) action sur les éléments figurés du sang : thrombocytopénies avec purpura, risque très faible d'agranulocytose.
c) conséquences sur l'appareil respiratoire :

- un bronchospasme sévère a été rapporté chez un sujet allergique à l'aspirine : syndrome de Fernand Vidal.
- le stress oxydatif est susceptible d’altérer la fonction respiratoire, d’augmenter le risque d’apparition et la gravité de la maladie asthmatique.

McKeever et al. (McKeever et al. 2005) ont étudié la prévalence de l’asthme, de la BPCO et de la diminution de la fonction respiratoire chez des adultes suivant leur consommation de paracétamol, d’aspirine ou d’ibuprofène ou encore chez ceux ne consommant pas un de ces antalgiques.

Les résultats semblent indiquer une toxicité respiratoire du paracétamol. L’hypothèse physiopathogénique se fonde sur le métabolisme du paracétamol par le glutathion, un antioxydant présent dans les poumons. Détourné de sa fonction protectrice sur l’appareil respiratoire dans l’éventualité d’une consommation quotidienne de paracétamol, le glutathion ne serait plus aussi disponible pour celle-ci (McBride, 2011).

Commentaires de l’auteur de ce site : intéressante publication de McKeever se fondant sur une méthodologie apparemment sérieuse. Toutefois, le risque relatif (RR) demeure modéré, autour de 1,2 dans les pathologies étudiées. Un risque de biais signalé par les auteurs semble fondé : s’il existe bien une relation de causalité, une « causalité inverse » n’est pas exclue. La consommation plus régulière de paracétamol par les patients souffrant de pathologie respiratoire n’étant pas à écarter.  En effet, la pratique quotidienne nous indique que la douleur semble d’autant plus pénible qu’elle s’associe à d’autres symptômes inconfortables tels que la dyspnée. Devrons-nous toutefois être plus prudents dans l’administration régulière et facile de paracétamol du fait que ce médicament recèle peu d’effets secondaires, en particulier cognitifs ? Comme le suggèrent les auteurs, le risque de moindre antalgie est à mettre en balance avec la suspicion qui pèse désormais sur le paracétamol dans un contexte de réserves importantes relatives aux coxibs et à la disparition du dextropropoxyphène.

d) des complications hépatiques : elles sont rares, même au long cours. Cependant, des hépatites ont été observées à doses thérapeutiques chez des sujets normaux. Ces complications incitent à pratiquer des contrôles réguliers des transaminases, bien que la fréquence n'en soit pas précisée lors d'une administration au long cours. Il s'agit ici de la toxicité de métabolites N hydroxylés à élimination rénale qui forment des lésions irréversibles avec des métabolites hépatiques. L'hépatotoxicité serait augmentée par le phénobarbital (inducteur enzymatique). L'alcool majore le risque d'hépatotoxicité (McClain C J et al, 1980, Dietz A J et al, 1982).

La dose maximale théorique de paracétamol est de 4 000 mg, aux USA et en France. Toutefois, chez une personne âgée fragile de petit poids, il semble plus prudent de se limiter à 2 600 mg, surtout si le traitement est administré pendant plus de 10 jours (USPDI, 1999).

En mai 2003, le MDH (département de la Santé du Minnesota - USA) rapporte le risque de surdosage quotidien en paracétamol :

Des patients recevaient 7 à 8 grammes quotidiens de paracétamol du fait de médications prescrites contenant une combinaison de  substances. Ces médicaments étaient administrés « à la demande ».

D'après Ostapowicz (Ostapowicz, G et al. 2002), cette étiologie iatrogène est devenue la principale cause d'insuffisance hépatique aiguë aux USA dans les trente dernières années, plus fréquente que les hépatites virales. Pour Larson, l’hépatotoxicité liée au paracétamol est de loin la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë aux Etats-Unis (Larson et al, 2005). Les patients susceptibles de présenter ce redoutable tableau souffraient plus souvent d’une dépression concomitante, d’une douleur chronique, d’abus d’alcool ou d’opioïdes et/ou prenaient simultanément plusieurs présentations contenant cette substance. L’éducation des patients, des médecins et des pharmaciens est recommandée par les auteurs de cette publication qui se fonde sur une étude de 662 patients consécutifs qui présentaient des critères standardisés (coagulopathie et encéphalopathie).

Il n’existe pas en France à notre connaissance de combinaison comprenant 750 mg de paracétamol. Les présentations usuelles contiennent 500 mg de paracétamol.

 A noter le risque quotidien de l'administration simultanée de paracétamol oral et de paracétamol intraveineux à la faveur d'un épisode aigu fébrile.

Attention aussi à l'adjonction inopinée de paracétamol à une prescription en contenant déjà.

Enfin et surtout, la formation des personnels soignants amenés à honorer des prescriptions "à la demande" semble une nécessité urgente.

En cas de surdosage en paracétamol, Brok (Brok et al, 2006) recommande d'utiliser la N-acétylcystéine et le charbon activé qui seraient les mesures les plus efficaces. La transplantation hépatique représente bien sûr l'ultime recours.

e) complications rénales : elles consistent dans une altération plus ou moins grave de la fonction rénale.
f) effets secondaires gastro-intestinaux du paracétamol : pour notre part, nous n'avons jamais identifié de lésion digestive en relation avec l'utilisation de paracétamol. Toutefois, pour Garcia Rodriguez faisant état d’une étude menée au Royaume-Uni de 1993 à 1998, le risque d’hémorragies digestives hautes et de perforations serait accru pour des doses quotidiennes de paracétamol supérieures à 2000 mg (Garcia Rodriguez et al. 2001). Cet auteur recommande de recourir à une monothérapie à la moindre dose possible lors de l'utilisation du paracétamol et des antiinflammatoires, qu'ils soient stéroïdiens ou non. Bien que les critères d’exclusion puissent dédouaner une pathologie courante à l’origine d’une telle complication, il convient de rester prudent sur l’interprétation de ces données. En effet, il ne s’agit pas ici d’une étude prospective randomisée en double aveugle chez des sujets sains, mais de données issues d’une étude cas - témoins. Autrement dit, l’association ainsi mise en évidence peut aussi être liée à un facteur confondant tel que la douleur. Par ailleurs, cette étude a le mérite de confirmer le risque plus élevé de lésion digestive des antalgiques de palier 1 autres que le paracétamol. Ainsi, les conséquences sur la pratique quotidienne pourraient être les suivantes : association facile d’un IPP quand des fortes doses de paracétamol sont indiquées chez un patient présentant des facteurs de risque ou en cas de bithérapie (association à un corticostéroïde, à l'aspirine ou à un AINS). Sinon, on pourra se limiter à une simple surveillance en réduisant la durée du traitement au strict nécessaire. La posologie sera ramenée si possible à 1500 mg quotidiens en cas de traitement prolongé. Ces dernières recommandations sont empiriques, strictement personnelles, et n’engagent que l’auteur de ces lignes.

González-Pérez (González-Pérez et al, 2006) retrouve une corrélation positive nulle ou faible qui empêche de conclure quant à la responsabilité du paracétamol aux doses habituelles.

g) apport en sodium :

Tremblay Nguyen (Tremblay Nguyen  et al, 2012) fait remarquer que les formes effervescentes de paracétamol constituent un apport non négligeable de sodium. En effet, si l’on consulte la monographie suivante : PARACETAMOL ARROW 1 G, COMPRIME EFFERVESCENT SECABLE, on constate qu’un comprimé contient 394 mg de sodium (source : Thériaque le 14 avril 2012).

h) hémostase : on ne note pas de perturbation, sauf dans le cas de l'augmentation de l'INR chez le patient sous warfarine (voir ci-dessous).

1.2.3 - Les interactions médicamenteuses :

a) interactions médicamenteuses du paracétamol avec la warfarine (commercialisée en France sous le terme de COUMADINE*).

La prise de paracétamol est responsable d'une augmentation de l'INR (Larkin M. 1998).
Cette notion est retrouvée par Wittkowsky (Wittkowsky et al. 2004). Dans une étude portant sur 134,833 patients sous warfarine, les médicaments contenant du paracétamol arrivaient en tête par leur fréquence de prescription dans l'accroissement de l'INR lié à une interaction médicamenteuse. Venaient en deuxième lieu les hormones thyroïdiennes.  

Selon Lévesque (Montpellier, 2004), cette interaction pourrait être préoccupante si le malade reçoit du paracétamol au long cours. La surveillance de l'INR doit donc être renforcée en cas d'initiation d'un traitement par la warfarine chez des patients recevant du paracétamol, surtout si ce dernier a été prescrit au long cours.

Cette action serait significative dès l'administration de 4 grammes de paracétamol pendant 4 jours. Il semble que cette situation soit dépendante de l'action du paracétamol sur les facteurs de coagulation vitamine K dépendants :  II, VII, IX and X (Mahé et al, 2006).

Il convient aussi de s'interroger sur l'automédication dans ce domaine, cette substance étant trop souvent considérée comme anodine.

b) les agents anticholinergiques ralentiraient l'absorption intestinale du paracétamol.

c) interaction médicamenteuse avec l'AZT (majoration du taux circulant). Cette affirmation est contredite par Steffe (Steffe et al, 1990).

d) les anticonvulsivants augmenteraient le métabolisme et la clairance du paracétamol.

e) la cholestyramine diminue l'absorption du paracétamol.

f) le paracétamol pourrait réduire l'efficacité diurétique du furosémide.

1.2.4 - Contrindications et précautions d'emploi :
Insuffisance hépatocellulaire et rénale.
Selon la BIAM, "en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée".

1.2.5 - Présentations :

a) Nous utilisons surtout le DOLIPRANE* en sachets de 500 milligrammes. Ce médicament existe aussi en comprimés effervescents et en comprimés sécables blancs dosés à 500 milligrammes. Chaque sachet contient 2 grammes de saccharose. Si la durée d'action théorique est de 4 à 6 heures elle en fait est dépendante de l'intensité de la douleur, parfois réduite à 1 heure ou 2. Il ne doit pas être pris avec de l'alcool ou un jus de fruit (logiciel Pharmafiches 1996 diffusé par le SNGC, et Analgesic Drugs. Interaction Alert. Laboratoires Boeringer Ingelheim), mais avec de l'eau ou du lait. Deux présentations orales effervescentes à 1000 mg sont disponibles en France. Il peut être administré à jeun ou pendant un repas, et peut être écrasé sauf sous la forme de lyophilisat, présentation qui peut rendre service chez des personnes âgées présentant des troubles de la déglutition ou encore des réticences pour absorber les autres présentations. Deux dosages de lyophilisats sont disponibles en France pour l’adulte : 250 mg et 500 mg (PARALYOC*). Si la tolérance digestive est bonne, il sera pris à jeun pour un maximum d'efficacité. Il est souhaitable d'éviter les repas riches en hydrates de carbone pour un maximum d'efficacité (Analgesic Drugs. Interaction Alert. Laboratoires Boeringer Ingelheim). Pour Trivalle (Trivalle et al. 2003), les concentrations de paracétamol obtenues sont plus importantes avec les formes effervescentes qu'avec les formes simples. Cette considération pourrait entrer en jeu dans le choix de la présentation de la prémédication par le paracétamol avant les soins douloureux lorsque la voie veineuse ne semble pas souhaitable. Comme pour la plupart des médicaments per os, les pansements gastriques sont très limitants pour l'absorption intestinale.

b) Le PERFALGAN* est la présentation administrable par voie injectable. Son administration est exclusivement intraveineuse. Il peut être administré en 15 minutes chez un patient en décubitus. Notre posologie quotidienne maximale chez la personne âgée est de 1 gramme toutes les 6 heures.

1.3) Les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticostéroïdes

1.3.1 - Une efficacité à mettre en balance avec les fréquents effets secondaires

L'association est possible entre AINS traditionnels et paracétamol : elle permettrait peut-être de diminuer les doses d'AINS. Nous lui préférions, quand cela était possible, l'association corticoïdes-paracétamol en cure courte (par exemple SOLUPRED* 1 mg / kg). Nous entendons par "cure courte" une durée inférieure ou égale à 10 jours, avec un maximum de 15 jours. Dans le cas de l'utilisation des AINS comme antalgiques (situation peu fréquente), notre choix se portait sur le kétoprofène (PROFENID*) par voie IM : 1 à 3 ampoules à 100 mg par jour pour la durée la plus courte possible, en l'absence de contrindication, de préférence à la dose de 100 mg par jour.

Selon la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), "certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels l’ibuprofène et le naproxène, à la plus petite dose efficace et pour une durée la plus courte possible, sont une alternative au paracétamol." Pour cette revue, le paracétamol est l'antalgique de premier choix.

Si l’on en croit Jenny Van Amburgh (Van Amburgh, 2016)), l’association topique + orale n’a pas démontré son efficacité. Par contre, la probabilité d’effet indésirable augmenterait chez les patients à risque gastro-intestinal et cardiovasculaire. L’absence d’efficacité pourrait s’expliquer par un effet plafond propre aux AINS : le diclofénac 100 mg ne produirait pas un effet antalgique supérieur à l’administration de 50 mg. L’effet antalgique de 400 mg, 600 mg ou 800 mg d’ibuprofen serait équivalent. Il ne s'agit pas ici de considérations spécifiques au personnes âgées. Toutefois, les risques d'effets indésirables sont majorés dans cette population.

1.3.2. Des effets secondaires préoccupants, en particulier chez les personnes âgées.

a) des effets secondaires cutanés

Les AINS en topique local seront employés avec parcimonie du fait de leurs effets cutanés, et même généraux à fortes doses. Nous utilisions cette présentation dans les atteintes inflammatoires peu profondes. Par exemple, ils semblent plus efficaces contre les atteintes inflammatoires des doigts. Pour Kiffel (Kiffel et al, 2004), les effets généraux des AINS sont "d'autant plus fréquents que la quantité de gel appliquée est importante, que la surface à traiter est grande, qu'il y a une atteinte de l'intégrité cutanée, que le traitement est long. L'utilisation d'un pansement occlusif favorise les effets systémiques." Pour notre part, nous excluons les zones cutanées qui nous semblent trop fragiles, en particulier au niveau des jambes.

Pour la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), il convient de privilégier l’ibuprofène topique (ADVIL* gel ou autre) pour soulager la douleur en cas d’entorse ou de tendinite, en complément de mesures non médicamenteuses (repos, glace, attelles, etc.). Ceci au détriment de l’association dexaméthasone + salicylamide + salicylate d’hydroxyéthyle (PERCUTALGINE*) et de l’association prednisolone + salicylate de dipropylène glycol (CORTISAL*)  qui exposent aux effets indésirables des corticoïdes et aux réactions d’hypersensibilité des salicylés. Quant à lui, "le piroxicam expose à un surcroît de troubles digestifs et cutanés (dont des syndromes de Lyell) (n° 321 p. 498 de la revue)". Enfin, "la floctafénine, un AINS proposé comme antalgique, expose à des hypersensibilités dont des bronchospasmes et des œdèmes de Quincke (n° 321 p. 498 de la revue)". Toujours selon la même source, "le kétoprofène en gel expose à un surcroît de troubles cutanés par rapport à d’autres AINS topiques (n° 319 p. 338-339 ; n° 321 p. 501 et III de couv. ; n° 324 p. 735 de la revue)". Voir la liste des substances que la revue "Prescrire" conseille d'exclure de l'ordonnance en 2014

b)  des lésions digestives hémorragiques parfois mortelles

Selon Wolfe (Wolfe, 1991), les AINS posent un problème particulier chez la personne âgée du fait de l'augmentation nette de la mortalité dans cette tranche d'âge. Pour cet auteur, les facteurs de risque d'hospitalisation liée à des complications gastro-intestinales sont représentés par l'âge, des antécédents de pathologies gastro-intestinales, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes et les incapacités. Le genre féminin serait  davantage concerné.  Pour son compte, le kétorolac a fait l'objet d'un retrait de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en 1993 en France du fait de la survenue de syndromes hémorragiques graves.

Selon une méta-analyse parue dans le Lancet et rapportée par le Journal International de Médecine (JIM), l'association d'un traitement par AINS et d'une infection par Helicobacter Pylori (HP) multiplierait le risque d'ulcère par 61,1 (intervalle de confiance à 95 % : 9,98 à 373) tandis que le risque d'une hémorragie ulcéreuse serait multiplié par 6,13.  La recherche et l'éradication de HP serait donc une voie de recherche intéressante dans la prévention des accidents digestifs les plus fréquents liés aux AINS. Les sources citées par le JIM sont celles de l'article de Huang et al, 2002, ainsi que celle de Chan et al, 2002.

L'intestin grêle peut aussi être concerné par la toxicité digestive des AINS. Le tractus digestif haut, le colon et le rectum ne sont donc pas les seuls concernés. Des lésions ulcérées, plus ou moins hémorragiques peuvent apparaître, ainsi que des cicatrices scléreuses aboutissant à une obstruction (Thiefin et al, 2005).

Rahme (Rahme al, 2008) compare l’incidence des hospitalisations pour complications gastro-intestinales : ulcération, perforation, ou saignement du tractus digestif -haut ou bas- chez 644 183 patients de plus de 65 ans sous AINS « traditionnel », associé ou non au paracétamol, ou encore sous paracétamol, avec ou sans IPP. Les sujets entraient dans l’étude dès la première prescription de paracétamol ou d’AINS. La consommation d’aspirine, de clopidogrel et d’anticoagulants était prise en compte. De manière surprenante, les hospitalisations pour ces effets secondaires étaient aussi fréquentes pour les personnes sous paracétamol + inhibiteur de la pompe à protons (IPP) que pour celles sous AINS + IPP. Par ailleurs, le risque était deux fois plus élevé chez les personnes prenant à la fois un AINS et du paracétamol en combinaison avec un IPP. Ce risque était 2,55 fois plus élevé sans IPP. Ceci par rapport au groupe de référence ne prenant que du paracétamol sans IPP.

Pour la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), "le nimésulide, un AINS, expose à des atteintes hépatiques graves, voire mortelles (n° 327 p. 22-23 ; n° 335 p. 659)".  Pourtant très prescrit, "le piroxicam expose à un surcroît de troubles digestifs et cutanés (dont des syndromes de Lyell) (n° 321 p. 498 de la revue)".

c) l'éventualité d'un bronchospasme

Toujours selon cette revue, la floctafénine, un AINS proposé comme antalgique, expose à des hypersensibilités dont des bronchospasmes et des œdèmes de Quincke (n° 321 p. 498 de la revue)". Toujours selon la même source, "le kétoprofène en gel expose à un surcroît de troubles cutanés par rapport à d’autres AINS topiques (n° 319 p. 338-339 ; n° 321 p. 501 et III de couv. ; n° 324 p. 735 de la revue)".

d) des complications cardiovasculaires

Les études VIGOR (concernant le rofécoxib) et CLASS (concernant le célécoxib) ont amené à s'interroger sur l'innocuité cardiovasculaire des coxibs. L'incidence accrue des infarctus du myocarde pourrait être liée à l'absence d'effet antiagrégant plaquettaire de ces substances.

Selon l'AFSSAPS le 29 juin 2005 :

"Le rapport bénéfice/risque de cette famille d'anti-inflammatoires (les coxibs) demeure positif, mais leur utilisation est contre-indiquée non seulement chez les patients présentant une maladie cardiaque ou cérébro-vasculaire mais aussi dorénavant chez les patients atteints d'une maladie artérielle périphérique."

L’ibuprofène et le diclofénac sont aussi concernés. Hippisley-Cox  (Hippisley-Cox  et al. 2005) étudie 9218 patients après un premier infarctus du myocarde entre 2000 et 2004 au Royaume-Uni. La comparaison est effectuée avec 86349 cas témoins. Les auteurs ont étudié le risque relatif représenté par la consommation d’AINS dans les 90 jours précédant la pathologie.

Les risques relatifs avec un intervalle de confiance de 95 % ont été étudiés pour la consommation récente de :

- rofécoxib (RR : 1,32, IC : 1,09 à 1,61).

- ibuprofène (RR : 1.24, IC : 1.11 à 1.39).

- diclofénac (RR : 1.55, IC : 1.39 à 1.72)

Ces risques relatifs suggèrent un risque accru d’infarctus du myocarde associé à l’usage du rofécoxib, du diclofénac et de l’ibuprofène après ajustement pour de nombreux facteurs de confusion. Une réduction du risque n’a pas été observée avec l’utilisation de naproxène. Les auteurs prennent la précaution de signaler qu’il s’agit d’une étude observationnelle. Ainsi, des facteurs résiduels de confusion ne peuvent pas être complètement  écartés. Toutefois, l’innocuité cardiovasculaire des AINS est de plus en plus problématique sous l’angle du risque de pathologie coronarienne.

 Dans une revue de la littérature, Caldwell (Caldwell et al. 2006) met en exergue l'accroissement significatif du risque d'infarctus du myocarde lors de l'utilisation de célécoxib. L'auteur souligne que le risque d'accident vasculaire cérébral ne serait pas augmenté. Il en serait ainsi lors de l'utilisation du rofécoxib. Il propose une hypothèse cohérente avec ces résultats.

Le rofécoxib, quant à lui, a été retiré du marché mondial le 30 septembre 2004 du fait d'une fréquence trop élevée d'accidents cardio-vasculaires. Selon la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), "les coxibs : le célécoxib, l’étoricoxib et le parécoxib  exposent à plus de risques cardiovasculaires et cutanés que d’autres AINS (n° 344 p. 419 de la revue)".

Le naproxène, commercialisé aux USA sous le nom d’ALEVE* est lui aussi suspect d’augmenter le risque d’accident cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.

e) insuffisance rénale

Le risque de développer une insuffisance rénale aiguë est bien connu chez les utilisateurs d'AINS. Huerta (Huerta et al. 2005) de Madrid précise ce risque à la faveur d'une étude portant sur 103 patients ayant présenté une insuffisance rénale aiguë "idiopathique" comparés à une série témoin de 5 000 personnes. L'incidence d'insuffisance rénale aiguë non fatale était de 1 pour 10 000 personnes par an chez des sujets n'ayant aucun antécédent d'atteinte rénale. Par contre, ce risque était multiplié par trois chez les utilisateurs d'AINS. Un antécédent d'insuffisance cardiaque, d'hypertension, de diabète et d'hospitalisation dans l'année précédant l'étude étaient associés à un risque accru. Accru aussi par l'association à des médicaments à visée cardiovasculaire, tels que les diurétiques (RR : 11,6) mais aussi les inhibiteurs calciques (RR : 7,8). L'utilisation concomitante d'un IEC ou d'un ARA2 doit rendre prudent et amène à une surveillance serrée de la fonction rénale.  

f) autres effets secondaires

Selon Kirk (Kirk JK. 2001), les anti-inflammatoires non stéroïdiens, incluant les inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 peuvent antagoniser les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine.

1.3.3 - Les coxibs (voir la liste des substances que la revue "Prescrire" conseille d'exclure de l'ordonnance en 2014):

Une nouvelle famille d'AINS est apparue : les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) représentés en 2013 en France par le célécoxib (CELEBREX*) et le parécoxib (DYNASTAT*).

La cyclo-oxygénase 1 (COX-1) et la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) sont des enzymes impliquées dans le métabolisme des prostaglandines. Ces dernières jouent un rôle de sensibilisation aux substances algogènes. La COX-1 est une enzyme qui favorise à la fois l'intégrité de la protection de la muqueuse gastrique et l'agrégation plaquettaire. La COX-2 est impliquée dans la genèse de la douleur et de l'inflammation. Aux doses thérapeutiques, les coxibs inhiberaient la COX-2 sans inhiber la COX-1. Ainsi, nous disposerions enfin de médicaments antiinflammatoires dont la toxicité gastrique serait moindre, et qui ne possèdent pas d'action sur l'agrégation plaquettaire. En effet, les AINS non sélectifs tels que le naproxène inhibent à la fois la COX-1 et la COX-2. Pour l'HAS (HAS avis de la Commission de la transparence du 15 décembre 2010 (CT-8337)), le CELEBREX* est indiqué dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.

Pourtant, cette nouvelle famille, bien que prometteuse, n'aurait pas totalement éliminé le risque de complications digestives graves liées aux AINS. Une gastrite hémorragique ne peut pas être exclue à la faveur de l'utilisation du célécoxib, ainsi qu'une possible interférence médicamenteuse sévère entre le célécoxib et la warfarine (Jeffrey D. Linder et al, 2000).
 Selon l'HAS, "une étude a comparé le célécoxib (200 mg x 2 par jour) à l'association diclofénac LP (75 mg x 2 par jour) + oméprazole (20 mg par jour) chez 4 460 patients atteints d'arthrose et/ou de polyarthrite rhumatoïde. Ces patients étaient soit âgés de 60 ans ou plus (avec ou sans antécédent d'ulcère gastroduodénal), soit âgés de plus de 18 ans avec une preuve clinique d'ulcère gastroduodénal dans les 90 jours ou plus précédant l'inclusion.

Le critère principal de jugement était un critère composite : l'incidence des événements gastro-intestinaux hauts et bas (hémorragie, perforation, diminution de l'hémoglobine, etc.). Cette incidence diffère entre les 2 groupes de façon statistiquement significative en faveur du célécoxib (0,9 % dans le groupe célécoxib versus 3,6 % dans le groupe diclofénac + oméprazole, p < 0,0001).
Cependant, ces résultats sont difficiles à interpréter. En effet, d'une part le critère principal choisi est un critère composite dont la validité est discutable. D'autre part la différence observée est essentiellement attribuable à un des items du critère composite, la diminution de l'hémoglobine ; de plus, celui-ci est un critère intermédiaire pour évaluer la tolérance gastroduodénale".

Un espoir fut un temps placé dans les AINS pour la prévention de la maladie d'Alzheimer. Toutefois, aucune preuve ne vient appuyer l'hypothèse que le célécoxib préviendrait le déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer. Il en est de même pour les AINS traditionnels, les corticoïdes et l'aspirine (Jaturapatporn et al, 2012.)

Pour Blain (Blain, 2002), les inhibiteurs sélectifs de COX-2, au même titre que le paracétamol, doivent maintenant être considérés comme des molécules de première intention dans le traitement de l'arthrose symptomatique chez les patients ne présentant pas de contrindication à leur utilisation, c'est-à-dire ne présentant pas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension difficilement contrôlée et d'ulcère gastroduodénale récent ou évolutif.

Un coxib injectable est autorisé pour sa mise sur le marché par la Commission Européenne depuis le 10 avril 2002 : le parécoxib sodique commercialisé en Europe sous le nom de DYNASTAT*. Cette substance pourrait permettre la réduction des doses de morphiniques en période postopératoire, mais non leur suppression. Le parécoxib injectable est indiqué dans le traitement à court terme des douleurs postopératoires. Suite à la commercialisation aux États-Unis d'un autre coxib, le valdécoxib, des cas de réactions anaphylactiques, d'angio-oedème, d'érythème multiforme, de dermite exfoliatrice, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés. Ces effets indésirables ne peuvent pas être exclus pour le parécoxib, prodrogue du valdécoxib. (Source : VIDALnews n° 63 - 26 mai 2003). Voici les contre-indications nouvelles du parécoxib dans le dictionnaire VIDAL (Source : VIDALnews n° 140 - 14 mars 2005). Pour consulter la classification : NYHA.

• Ajout de contre-indications : contre-indication nouvelle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique avérée et/ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).
Élargissement des contre-indications au stade II de l'insuffisance cardiaque congestive, soit NYHA II à IV (au lieu de III à IV auparavant).
DYNASTAT* est également contre-indiqué dans le traitement des douleurs post-opératoires après pontage coronaire.
• Utilisation avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme, ainsi que chez les patients atteints d'artériopathie périphérique. Une évaluation approfondie est nécessaire avant la prescription de parécoxib.
• En raison de leur absence d'effets antiplaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne devront pas être arrêtés. Toutefois, le parécoxib sera utilisé avec prudence en cas de coprescription d'aspirine, sachant que le traitement par aspirine ne doit pas être interrompu.
Il existe en effet une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies).

Communiqué de la Direction Générale de la Santé française le 23 décembre 2004 :

"Deux essais cliniques aux Etats Unis concernant le célécoxib (CELEBREX*) dans une nouvelle indication ont été arrêtés par leur comité de surveillance indépendant, en raison de la survenue d'un nombre anormalement élevé d'événements cardio-vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès) chez les patients traités.
Cette décision a fait l'objet de deux communiqués de presse de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Ce médicament peut continuer d'être prescrit dans les indications pour lesquelles il a été autorisé.

L'agence a souhaité compléter ces informations par des recommandations destinées au corps médical. Elle rappelle la nécessité d'évaluer le risque cardio-vasculaire non seulement avant toute prescription de CELEBREX*, mais également en cours de traitement, de ne pas prescrire ce médicament au long cours et de limiter la prescription à la dose minimale efficace.

Ces recommandations et les communiqués sont consultables sur le site de l'agence où figurent également des informations concernant d'autres médicaments de la classe des coxibs (parécoxib et valdécoxib) :
http://ansm.sante.fr/. Le 22 décembre 2004, l'AFSSAPS (devenue ANSM depuis le 29 décembre 2011) émettait une mise en garde relative à ces deux substances : contre le parécoxib (DYNASTAT*) après pontage coronaire pour son risque vasculaire ainsi que contre le valdécoxib (non commercialisé en France, BEXTRA*) pour des effets secondaires à type de dermatoses graves.

Appréciation sévère de Wright en novembre 2002 (Wright, 2002) à propos des premières études relatives aux AINS COX-2 sélectifs  (commercialisés en France sous les noms de CELEBREX* pour le célécoxib, actuellement maintenu et VIOXX* pour le rofécoxib retiré du marché en 2004).

"Tous les AINS, à la fois les COX-2 sélectifs et non sélectifs ne produisent qu'un bénéfice modeste par rapport au placebo et ce bénéfice n'a été démontré que lors des essais sur de courtes périodes.
Avec un traitement à long terme, on ne sait pas si les bénéfices de cette classe de médicaments sont supérieurs à leurs risques."

A noter toutefois que cette appréciation a porté en partie sur une étude (CLASS) ayant utilisé 400 mg quotidiens de célécoxib, et non 200 mg comme cela est désormais recommandé. Le contexte est celui de la polémique autour de l'innocuité des AINS COX-2 sélectifs après publication partielle d'un bénéfice risque / efficacité sur 6 mois, alors que ce rapport s'était annulé à 12 mois sans que ce dernier résultat soit publié.

La méta-analyse de la FDA (Food and Drug Administration) provenant des études CLASS (célécoxib) et VIGOR (rofécoxib) montre d'abord que les AINS COX-2 sélectifs  ne réduisent pas forcément l'incidence des ulcères compliqués.
En second lieu, la méta-analyse montre que, plutôt que d'offrir davantage de sécurité, les AINS COX-2 sélectifs  causent une morbidité plus élevée que les AINS non sélectifs (total des "événements adverses sérieux").
L'augmentation de cette incidence est partiellement expliquée par l'augmentation des effets secondaires cardiaques et thrombotiques, mais une analyse exhaustive de toutes les données demeure nécessaire pour identifier les autres mécanismes en cause.
L'accès à cette information est nécessaire pour établir si les AINS COX-2 sélectifs  pourraient avoir une place dans le traitement des patients souffrant de pathologies articulaires et pour faciliter  la conception des études futures.

Mise au point de l'AFSSAPS du 1er juillet 2004 concernant la sécurité d'emploi des « coxibs ».
Les points essentiels de cette publication sont les suivants :
- l'utilisation des « coxibs » expose aux mêmes effets indésirables gastro-intestinaux que les AINS conventionnels. Comme les AINS traditionnels, le risque de complications digestives des « coxibs » est plus élevé chez les patients âgés et les patients présentant des antécédents de lésions gastro-intestinales.
- comme pour les AINS traditionnels, les « coxibs » peuvent être responsables d'une augmentation de la pression artérielle, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est altérée ou traités par antihypertenseurs.
- les « coxibs » peuvent être à l'origine des mêmes effets indésirables cutanés que les AINS traditionnels, le célécoxib (CELEBREX*) exposant à un risque plus élevé d'éruptions cutanées que les autres AINS.
- les « coxibs » exposent à un risque d'insuffisance rénale par inhibition de  la synthèse des prostaglandines, nécessitant une surveillance étroite de la fonction rénale en cas d'âge élevé, d'hypovolémie, de traitement concomitant par diurétiques ou IEC.

En conclusion, les recommandations de bon usage des AINS s'appliquent également aux « coxibs », dans le respect des indications validées par l'AMM : « soulagement des symptômes de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde ».

L'utilisation des AINS serait-elle corrélée avec une augmentation du risque des chutes chez la personne âgée ? C'est ce que laisse entendre une métaanalyse entreprise par Hegeman (Hegeman et al, 2009) citée par Perrot (Perrot S, 2009).
L'auteur constate toutefois qu'il conviendrait de mener des études complémentaires dont la méthodologie serait moins discutable.
Commentaires de l'auteur de ce site : cette publication  amène à une nouvelle réflexion dans le domaine de la prescription des AINS. Il convient de s'interroger aussi sur un biais éventuel lié aux circonstances orthopédiques et douloureuses dans lesquelles s'effectue la prescription des AINS.

1.3.3) Indications respectives des AINS et des corticoïdes d'après la communication de Bannwarth (Bannwarth B, 2007)

indications des AINS

remarques

indications des corticoïdes

remarques

dysménorrhées primitives

  supériorité par rapport au paracétamol et aux opioïdes faibles

pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR)

 

les corticoïdes à faible dose surclassent les AINS.

douleurs postopératoires

  supériorité par rapport au paracétamol et aux opioïdes faibles

polyarthrite rhumatoïde (PR)

les corticoïdes à faible dose surclassent les AINS.

arthrose symptomatique du genou ou de la hanche

  - supériorité par rapport au paracétamol et aux opioïdes faibles

- après échec du paracétamol

 

 

lombalgie commune

  - supériorité par rapport au paracétamol et aux opioïdes faibles

- après échec du paracétamol

 

 

migraine

 

 

 

colique néphrétique

 

 

 

spondylarthrites

 

 

 

accès microcristallins

les AINS ont supplanté la colchicine

 

 

 

1.4) Le néfopam

Le néfopam est un analgésique central non morphinique de la classe des benzoxazocines. Il inhibe la recapture des monoamines telles que la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline. Il possède des effets anticholinergiques qui doivent rendre son usage prudent chez la personne âgée. Pour Aubrun (Aubrun, 2007), les contre-indications plus spécifiques au sujet âgé sont représentées par les troubles urétro-prostatiques, le glaucome à angle fermé, l'insuffisance hépatique ou rénale sévère (notamment si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min), l'angor ou les troubles du rythme. Le risque de tachycardie serait retrouvé à hauteur de 10 % des patients. Pour Vincent (Vincent H. et al, 2007), le néfopam est contre-indiqué chez le patient coronarien du fait de ses effets à la fois chronotrope et inotrope positifs. Remarque de l'auteur de ce site : les cardiopathies ischémiques, pas toujours symptomatiques, sont fréquentes chez la personne âgée.

Une étude française de 2011 effectuée par le Service de Pharmacologie clinique et Vigilances de Poitiers (France) (Chavant et al, 2011) met en évidence une association positive entre des troubles mnésiques transitoires et l'administration de trois analgésiques : morphine, tramadol et néfopam. Prudence donc, bien que l'interrogation subsiste d'un lien de causalité, en particulier de causalité inverse ou de facteurs de confusion.

Selon la revue Prescrire en février 2013 (Prescrire, 2013), "le néfopam expose à des effets atropiniques, des convulsions, des troubles hépatiques et des dépendances (n° 324 p. 738-739 de la revue)".

Djerada et al (Djerada et al, 2013) étudient les effets secondaires du néfopam (en France : ACUPAN*) administré en phase post-opératoire  chez 48 personnes âgées de 65 à 99 ans présentant ou non une altération de la fonction rénale. La dose, classique, est de 20 mg par voie intraveineuse administrée en perfusion sur une durée de 30 minutes.  L'AMM française précise (ampliation du 8 mars 2010) : "ce médicament doit être administré en perfusion IV lente sur plus de 15 minutes, le patient étant en décubitus, afin d'éviter la survenue d'effets indésirables (nausées, vertiges, sueurs)".

Les auteurs relèvent que la tachycardie et les effets digestifs (nausées et vomissements post-opératoires) sont en relation positive avec la rapidité d’augmentation des taux sériques de néfopam. Aussi, dans le but de limiter les effets secondaires et de permettre une épargne opioïde, les auteurs recommandent une administration sur une durée minimale de 45 minutes chez la personne âgée, quelle que soit la condition rénale du patient.

Le néfopam peut-il être administré par voie orale ?

Christophe Mallet et Alain Eschalier  écrivent dans l'ouvrage paru chez Arnette en 2009 sous la direction de Louis Brasseur, Didier Bouhassira et Marcel Chauvin (Douleurs : physiologie, physiopathologie et pharmacologie).

"Produit présenté en solution injectable et préconisé pour une administration intramusculaire ou intraveineuse, le néfopam est quelquefois administré par voie orale (Tmax = 2-3 heures). Il a alors une faible biodisponibilité, d'environ 36 % limitée par un effet de premier passage hépatique. La liaison aux protéines plasmatiques est voisine de 75 %."

Reste à savoir si cette pratique doit être déconseillée du fait qu'elle n'est pas "préconisée" ou pour d'autres raisons.

 

2. Comparaison de puissance des antalgiques de palier 1 :
La puissance théorique moyenne per os (équianalgésie) des antalgiques dits périphériques est approximativement la suivante :
acide acétylsalicylique = 650
paracétamol = 650
noramidopyrine = 600


3. médicaments plus puissants indiqués principalement contre les douleurs par excès de nociception : palier 2 de l'OMS.

3.1) la codéine :

3.1.1 - les associations paracétamol-codéine :

a) l'EFFERALGAN CODEINE*

Chaque comprimé contient 500 mg de paracétamol et 30 mg de codéine. Les doses quotidiennes de 3 grammes de paracétamol et de 180 mg de codéine ne doivent pas en principe être dépassées. Cette notion est discutable en soins palliatifs. Selon Inturussi (Inturussi et al, 1993), des doses maximales de 4 g de paracétamol et de 240 mg de codéine sont possibles. La codéine connaîtrait toutefois un effet plafond.
L'administration ne devrait pas être concomitante avec un jus de fruit. L'alcool majore le risque d'hépatotoxicité du paracétamol. Ce médicament devrait être absorbé à jeun pour obtenir un effet rapide. Il ne doit pas être écrasé. Il peut être pris avec du lait ou pendant le repas, bien que son effet soit alors moindre.

Nous débutons le traitement par des doses qui peuvent être faibles, de l'ordre de 30 milligrammes quotidiens - ou même de 8 mg (1/4 de comprimé) - chez des sujets fragiles ou relativement peu algiques. D'après le dictionnaire Vidal, le pic plasmatique du paracétamol est atteint en 20 à 30 minutes. La concentration maximale en codéine est atteinte en 60 minutes. Il n'est toutefois pas précisé si ces données pharmacocinétiques concernent aussi la personne âgée. Ainsi, la prise pourrait être effectuée une heure avant un geste douloureux pour avoir un effet maximum. D'autre part, chaque comprimé contient 380 mg de sodium.

b) le DAFALGAN CODEINE* en comprimés pelliculés : sa composition est identique à celle de l'EFFERALGAN CODEINE*. Certains patients n'apprécient pas cette dernière présentation effervescente. En cas d'insuffisance cardiaque décompensée, le recours au DAFALGAN CODEINE* est souhaitable du fait de sa moindre teneur en sodium.

c) le CODOLIPRANE* en comprimés sécables dont la composition est : paracétamol 400 mg et codéine phosphate 20 mg.

d) le sirop de codéine.

3.1.2 - L'équivalence de la codéine avec la morphine :

Une équivalence simple et donc facile peut être proposée (conférence du Dr Poumayou, 2 mars 2005, Albi, France) :

60 mg de codéine équivalent à 10 mg de morphine orale

NB. Des équivalences comparables mais un peu différentes ont été proposées par ailleurs. Par exemple : milligrammes de codéine x 0,2 = milligrammes de morphine (per os).

3.1.3 - Une tendance se fait jour dans la littérature : passer au palier 3 de l’OMS sans passer par le palier 2. Cette attitude se justifierait d’une part par les effets secondaires rencontrés au palier 2 avec des substances telles que la codéine ou le tramadol. D’autre part, l’action de la codéine est nulle ou insuffisante chez 10 à 15 % des sujets : un déficit enzymatique en CYP2D6, qu’il soit génétique ou acquis, est susceptible d’inhiber la transformation attendue de codéine en morphine. Rappelons que la codéine subit une déméthylation catalysée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) conduisant à la production de métabolites actifs (Kathiramalainathan et al. 2005). Cette situation laisse redouter non seulement une inefficacité du traitement antalgique par la codéine, mais aussi une inadéquation des posologies lors du passage éventuel au palier 3 dans l’éventualité où le déficit en CYP2D6 n’est pas reconnu.

Ainsi, une prédisposition génétique peut entraîner une mauvaise analgésie chez certains patients (environ 7 % des « caucasiens » d'après Becker) en raison de 2 allèles non fonctionnels pour le cytochrome CYP2D6. Chez ces personnes, l’analgésie sous codéine, oxycodone, tramadol ou hydrocodone (non commercialisée en France) peut être réduite ou annulée par rapport au résultat attendu. Becker (Becker et al, 2005) propose de recourir  dans ces cas à la morphine ou bien à l’hydromorphone. Encore faut-il reconnaître ces situations minoritaires mais non rares.

De plus, certains médicaments sont de puissants inhibiteurs de cette enzyme. Parmi ces substances, les plus utilisées sont l’amiodarone, la paroxétine et la rispéridone ; voir une liste plus complète dans la publication ci-jointe (Source : Bulletin de Pharmacovigilance de Basse Normandie n°11, septembre 2009.)

Dès 1998, Eckhardt (Eckhardt et al, 1998) attire l'attention sur les variations génétiques impliquant le CYP2D6 à l'origine d'un possible défaut d'analgésie. Pire, cet auteur souligne que les effets secondaires de la codéine sont présents sans que l'efficacité analgésique soit au rendez-vous. Cette dernière considération est corroborée par la clinique (EVA) et par la biologie : après codéine, seules des traces de morphine étaient retrouvées chez les métaboliseurs lents. Pour cet auteur, les métaboliseurs lents représenteraient 7 à 10 % de la population caucasienne. Cette situation ne va pas sans poser des problèmes pour reconnaître les métaboliseurs lents. Par ailleurs, une logique rotation des opioïdes sujets à variations métaboliques au profit de la morphine, en cas d'inefficacité, exposera le patient à un surdosage brutal par absence de titration. C'est pourquoi, devant cette inconnue génétique en pratique quotidienne, l'utilisation des substances (codéine, tramadol et oxycodone) doit tenir compte de cet aspect.

Un mécanisme empruntant les mêmes voies métaboliques serait en cause avec certains antidépresseurs par blocage de la déméthylation de la codéine en morphine. Ceci semble être le cas pour la fluoxétine et pour la paroxétine mais serait moindre pour les autres ISRS.

Selon Ereshefsky L (Ereshefsky L et al. 1995), les antidépresseurs de la famille des ISRS possèdent une action inhibitrice sur le système du cytochrome P450. Cette propriété est susceptible d'interagir avec le métabolisme de la codéine. Toutefois, les ISRS n'auraient pas tous les mêmes propriétés d'inhibition. Ainsi, la paroxétine serait puissamment inhibitrice alors que le citalopram aurait peu d'effet (Hemeryck A et al. 2002). En pratique, l'association de la codéine à la paroxétine ou à la fluoxétine doit être surveillée. Le citalopram, du fait de ses propriétés, serait l'ISRS de choix en association avec la codéine.

Commentaire de l’auteur de ce site : la reconnaissance de l’inefficacité de l’analgésie est parfois difficile chez les patients âgés, surtout s’ils présentent des troubles sensoriels et cognitifs. La prudence devrait s’imposer surtout lors du passage en équianalgésie théorique d’une substance susceptible d’être inefficace à une substance dont l’action est réputée plus constante.

En pratique, attention à :

–  codéine vers morphine,

–  codéine vers hydromorphone,

–  oxycodone vers morphine

–  ou encore oxycodone vers hydromorphone.

Ainsi, Mercadante (Mercadante et al. 2006) propose-t-il de « sauter » le palier 2 au cours des douleurs cancéreuses en utilisant un analgésique de palier 3 dès que la douleur est modérée. Une étude multicentrique a été conduite en Italie pour valider cette conduite thérapeutique. De petites doses de morphine ont été proposées à 110 patients souffrant de douleurs cancéreuses modérées à sévères ne répondant plus aux antalgiques de palier 1. La dose quotidienne de départ était de 15 mg (10 mg chez les personnes âgées de plus de 70 ans). Au total, les auteurs s’estiment satisfaits des résultats obtenus.

Commentaires de l’auteur de ce site : cette attitude est appelée à se développer après les mises en garde concernant le palier 2. L’association palier 1- palier 3 est rationnelle, pourvu que les doses de départ des antalgiques de palier 3 soient équivalentes à celles qui étaient utilisées au palier 2. Dans ce contexte, des améliorations attendues des présentations permettant l’administration de doses encore plus faibles (surtout pour les formes orales à libération immédiate ou modifiée) seraient les bienvenues chez les personnes âgées. Toutefois les restrictions administratives appliquées aux médicaments de palier 3 constituent un obstacle à la diffusion de cette stratégie thérapeutique pourtant plus rationnelle.

3.2) le dextropropoxyphène : le retrait du marché est effectif en France.

3.3) Le tramadol (dont le TOPALGIC* ou l'IXPRIM*).

 Le tramadol est un analgésique central de synthèse. Selon Vincent (Vincent et al, 2007), il présente un mécanisme d'action original : une activité morphinique notamment liée à son dérivé 0-déméthylé, qui a une affinité 200 fois supérieure pour les récepteurs µ par rapport à la molécule mère ainsi qu'une activité monoaminergique, qui consiste en une inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Inconvénient à connaitre : 8  % des caucasiens ont un déficit en système enzymatique permettant d'obtenir le dérivé 0-déméthylé. Ce système enzymatique est le même que celui qui est impliqué dans la possible insuffisance d'analgésie sous codéine et sous oxycodone : voir les publications de Enggaard et al, 2006 ainsi que   celles de Zwisler (Zwisler et al, 2009 et 2010) qui donnent des résultats discordants pour l'oxycodone. Ces patients dit PM (poor metabolizers) sont, de ce fait, potentiellement  résistants à l'effet antalgique. Par ailleurs, la présentation LP de tramadol serait mieux supportée que la présentation à libération immédiate. Il existe une forme monoprise (MONOALGIC*) qui serait intéressante en cas de mauvaise observance ou de polymédication (Deleens, 2007).

Selon les recommandations de l'ANAES (devenue HAS) d'octobre 2000 relatives à la douleur chez la personne âgée ayant des troubles de la communication verbale, le tramadol est un "antalgique non anti-inflammatoire et non narcotique, sa double action agoniste opioïde des récepteurs µ et anti-recapture de la sérotonine peut avoir un intérêt dans les douleurs mixtes (nociceptive et neuropathique), par exemple dans les sciatalgies. Une titration par forme à libération immédiate (gélule dosée à 50 mg) est préconisée avant passage aux formes à libération modifiée (gélule dosée à 100 – 150 et 200 mg). Parfois mal toléré par la personne âgée sur le plan digestif (nausées, vomissements, constipation), le tramadol se caractérise également par la fréquence des troubles neuropsychiques".

Pour Jean (Jean, 2007) l'équivalence analgésique (équianalgésie) se situerait à 50 mg de tramadol oral pour 10 mg de morphine orale. Commentaire de l'auteur de ce site : l'équivalence analgésique du tramadol par rapport à la substance de référence est demeurée longtemps incertaine. De plus, le tramadol et la morphine ne s'adressent pas forcément aux mêmes douleurs car le tramadol possède, outre ses propriétés communes aux opioïdes, une action monoaminergique à visée neuropathique. Comme toujours dans le domaine des équivalences, il ne s'agit donc que d'un simple ordre d'idée.

Deux observations de syndromes sérotoninergiques chez des patients âgés de plus de 80 ans lors de l'association du tramadol à deux Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), la paroxétine (DEROXAT*) et la fluvoxamine (FLOXYFRAL*) ont été rapportées par le centre de pharmacovigilance de Poitiers (Beuzit et al, 2000). Le fascicule "interférences médicamenteuses" du dictionnaire Vidal 2000 ne signale pas ce risque, mais d'autres observations troublantes incitent à éviter d'associer le tramadol à un ISRS en particulier chez les sujets âgés.

Le syndrome sérotoninergique (SS) : un ennemi sournois qui doit être reconnu du fait de sa gravité et de son potentiel déclenchement par des médicaments utilisés fréquemment en gériatrie, seuls ou en association, à visée antalgique ou antidépressive.

Médicaments les plus suspects en gériatrie :

·         tramadol

·         IRSS

·         IRSNA

·         ADT

·         IMAO

·         mirtazapine

Le SS (Bulletin de Pharmacovigilance de Basse Normandie, n°15, octobre 2010) se manifeste par la triade :

- modification de l’état mental : anxiété, agitation.

- hyperactivité végétative : tachycardie, frissons, hypersudation, mydriase, dysrégulation de la pression artérielle, borborygmes, diarrhée.

- anomalies neuromusculaires : myoclonies, tremblements.

 Les critères de Hunter précisent la symptomatologie en présence d’un médicament sérotoninergique :

1. Si (clonies spontanées), alors SS

2. Ou bien si (clonies induites) et (agitation) ou (hypersudation), alors SS

3. Ou bien si (clonies oculaires) et (agitation) ou (hypersudation), alors SS

4. Ou bien si (tremblements) et (hyperréflexie), alors SS

5. Ou bien si (hypertonie) et (fièvre > 38°C) et (clonies oculaires) ou (clonies induites), alors SS

6. Sinon pas de SS.

Selon la revue française Prescrire (Prescrire, janv 2005 ; 25(257) : 27- 50), le tramadol serait à même, comme le dextropropoxyphène, de provoquer des hypoglycémies.

Pour Blandine De la Gastine, gériatre qui s’inspire de l’expérience du centre anti-douleur du CHU de Caen, la mauvaise impression clinique produite par le tramadol est en lien avec de mauvaises habitudes de prescriptions, à savoir l'utilisation de posologies trop fortes d'emblée pour les patients âgés.

Son expérience est plutôt positive car elle effectue une titration au moyen de tramadol en gouttes (forme pédiatrique, 2,5 mg par goutte) qui permet de commencer à des posologies plus raisonnables comme 6 gouttes toutes les 6 heures, soit 15 mg x 4 fois / 24h.

On peut ainsi augmenter progressivement les doses si le patient n'est pas suffisamment soulagé.

Elle a rencontré très peu (voire pas) d'effet indésirable à ces posologies.

Autre explication de la difficulté de manier le tramadol : sa dépendance au CYP2D6 comme envisagé plus haut, puisque les métaboliseurs lents (5 à 10% des caucasiens) ne transforment pas le tramadol en O-déméthyl tramadol qui est 2 à 4 fois plus puissant pour l'effet opiacé. Il est aussi prouvé que les médicaments inhibiteurs puissants du CYP2D6 comme le DEROXAT* (paroxétine), le PROZAC* (fluoxétine), certains neuroleptiques (halopéridol, rispéridone, lévomépromazine, chlorpromazine), bétabloquants, amiodarone, ... entravent l'effet antalgique du tramadol (article relatif à la paroxétine : Laugesen et al, 2005).

Pour cette collègue, l'utilisation du tramadol à une posologie d'emblée trop importante est une erreur et prive les patients de ce médicament intéressant par son effet mixte sur les douleurs nociceptives et neuropathiques.

Selon  le guide de des 4 000 médicaments publié en septembre 2012 par Even et Debré (Even et Debré, 2012), seules les présentations de tramadol commercialisées sous les noms de TOPALGIC*, MONOALGIC* et IXPRIM* mériteraient d’être maintenues sur le marché, les autres n’étant  que des « quai-copies ou copies inutiles ». De manière assez surprenante pour un ouvrage aussi critique, le risque ce cette substance est jugé « mineur »  (R1) pour une bonne efficacité (E3) pour les deux premières présentations. A noter : E2 (grande efficacité) et R2 (risque modéré) pour IXPRIM*. 

Hyponatrémie (Fournier et al, 2015) : ce risque bien connu avec les antidépresseursinhibiteurs de la recapture de la sérotonine existe avec le tramadol. A noter que la base Thériaque ne signale pas ce point, sinon par des possibles conséquences cliniques de ce trouble (nausées, vomissements, coma). Pourtant, les effets indésirables de la baseThériaqueincluent d'une part les effets indésirables du RCP (Résumé des caractéristiques du produit)de la spécialité consultée, d'autre part unecompilation bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même classe thérapeutique. On retrouve cet effet indésirable dans d’autres publications antérieures: 
Abadie D, Durrieu G, Roussin A, Montastruc JL; Réseau Français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. ["Serious" adverse drug reactions with tramadol: a 2010-2011 pharmacovigilance survey in France]. Therapie. 2013 Mar-Apr;68(2):77-84.
Lota AS, Dubrey SW, Wills P. Profound hyponatraemia following a tramadol overdose. QJM. 2012 Apr;105(4):397-8.
Sarret D, Le Berre JP, Zemraoui N. Tramadol-induced hyponatremia. Am J Kidney Dis. 2008 Nov;52(5):1026; author reply 1027. 
Le Berre JP, Desramé J, Lecoules S, Coutant G, Béchade D, Algayres JP. [Hyponatremia due to tramadol]. Rev Med Interne. 2007 Dec;28(12):888-9.
Udy A, Deacy N, Barnes D, Sigston P. Tramadol-induced hyponatraemia following unicompartmental knee replacement surgery. Anaesthesia. 2005 Aug;60(8):814-6.

 3.4) Effets indésirables : tramadol et codéine en association au paracétamol.

Deux opioïdes “faibles” du palier 2 de l’OMS sont associés avec du paracétamol en France : le tramadol et la codéine (TRM+P et COD+P ). Ces combinaisons sont impliquées dans des effets indésirables mais aucune donnée n’était disponible jusqu'à présent concernant leur incidence relative suivant chaque analgésique.

Tous les cas rapportés spontanément à la Pharmacovigilance française du 1er janvier 1987 au 31 décembre 2006 ont été étudiés. La consommation pour la même période a été obtenue de l’Agence Française du Médicament. Le nombre d’effets indésirables (EI), d’EI graves et d'EI selon les diverses catégories d’organes ont été comparés à leur consommation.

Le taux rapporté d’EI était de 44.5/100 000 personnes-années pour TRM+P et 12.5/100 000 personnes-années pour COD+P.

En somme, parmi les deux combinaisons associant du paracétamol à un opioïde de palier 2, les taux rapportés d’EI et d’EI graves sont plus élevés avec le tramadol qu'avec la codéine.

4. les analgésiques centraux : palier 3 de l'OMS (per os)

Selon Klepstad (Klepstad et al, 2005), les variabilités interindividuelles dans la pharmacologie des opioïdes suggèrent que des prédispositions génétiques influencent la réponse aux opioïdes. Des gènes interviendraient à plusieurs niveaux : métabolisation de la morphine (gène UGT2B7), récepteurs µ (gène OPRM1) et transport de la morphine (gène MDR1). De plus une variabilité dans la dégradation des catécholamines (gène COMT) peut modifier l’efficacité de la morphine par un mécanisme indirect empruntant un système non-opioïde.

Ces considérations expliqueraient la part innée des variations interindividuelles de l’efficacité des morphiniques. Après les différences interindividuelles relatives à la douleur elle-même, après les considérations pharmacocinétiques et les interférences médicamenteuses, encore de bonnes raisons d’écouter nos patients âgés sans préjuger de la validité de leur plainte, en particulier sur un argument de dose de morphinique. De bonnes raisons aussi de manier les morphiniques avec précaution.

Ce sont les effets secondaires qui empêchent le plus souvent d'administrer d'emblée des doses efficaces de morphiniques. Les facteurs de risque sont représentés par l’âge, une insuffisance hépatique ou rénale, une polymédication (en particulier celles incluant un ou des psychotropes) et l'existence de pathologies associées modifiant la pharmacocinétique. C'est pourquoi il convient (Vassal et al, 2010) :

- d'utiliser des médicaments à demi-vie d'élimination courte,

- de diminuer les posologies initiales au minimum de moitié, voire davantage chez le sujet âgé par rapport à l'adulte jeune,

- d'adapter lentement les posologies.

- en somme : "start low and go slow" = débuter par des doses basses et monter doucement.

Les morphiniques sont désormais autorisés, voire recommandés dans certaines situations de douleurs chroniques non cancéreuses. Les recommandations de Limoges (1999) permettent d'adopter une attitude rationnelle en rhumatologie.

4.1) la morphine

Selon Vassal (Vassal et al, 2010), l'altération de la fonction rénale chez la personne âgée ne contrindique pas l'utilisation de la morphine mais doit rendre prudent du fait de l'élimination urinaire de métabolites actifs. La formule de Cockroft et Gault représente une aide à l'initiation du traitement. Toutefois, il serait illusoire d'établir un protocole précis à partir de cette dernière du fait des nombreux autres facteurs interférents.

4.1.1 - per os

Le sulfate de morphine à libération modifiée : le MOSCONTIN* que nous n'utilisons pas car il ne peut pas être écrasé et le SKENAN LP* dosé à 10 mg, 30 mg, 60 mg et 100 mg. Il existe une présentation hospitalière de SKENAN LP* contenant 200 mg de principe actif. La gélule doit être avalée sans être croquée. Si cela n'est pas possible, le contenu de la gélule peut être répandu dans la nourriture ou introduit dans une sonde. La présentation minimale (10 mg) est inadaptée à la personne âgée dans les situations de démarrage chez les sujets vierges en morphine. Un dosage à 5 mg serait un progrès, peut-être une prochaine réalité. Il existe une présentation de morphine orale à libération modifiée sur 24 heures : le KAPANOL LP*. La Revue Prescrire de Septembre 1998 (Tome 18, n°187, page 566) estime que cette présentation n'offre pas d'avantage pratique par rapport à SKENAN LP*. Toutefois, les auteurs admettent que le KAPANOL LP* peut néanmoins s'avérer utile pour quelques malades.
La voie orale est employée de façon préférentielle dans les douleurs par excès de nociception. A ce propos, on lira les
recommandations de l'Association Européenne de Soins Palliatifs en 2001 concernant  la morphine et les autres opioïdes dans le traitement de la douleur due au cancer. Le démarrage est progressif, généralement en relais de la codéine (selon les paliers de l'OMS). Concrètement, quand le patient reçoit 180 mg de codéine, l'équivalence théorique est de 30 mg de SKENAN LP* avec une fréquente répartition de 20 mg le matin et 10 mg le soir si la douleur est préférentiellement diurne.

L'augmentation est classiquement de 50 % d'un jour sur l'autre en cas d'insuffisance d'analgésie. Souvent, l'association de la morphine avec le paracétamol est conservée pour des raisons de tolérance, et même d'efficacité car les mécanismes d'action de ces deux substances sont différents.

Il existe un sulfate de morphine à libération immédiate : SEVREDOL* (Laboratoires Asta Medica). Les comprimés (forme à libération immédiate) sont dosés à 10 mg ou 20 mg de sulfate de morphine. Nous employons l'ACTISKENAN*, sulfate de morphine dosé à 5, 10, 20 et 30 mg (laboratoires UPSA). Il s'agit de gélules à libération immédiate pouvant être ouvertes et mélangées à la nourriture. L'utilisation de cette présentation nous semble intéressante dans trois circonstances :

- lors de l'initiation du traitement morphinique,

- lors des soins en prévision d'une douleur incidente iatrogène. On pourra utilement se reporter à la page suivante : http://geriatrie-albi.com/Douleuriatro.htm . Resnick et Morrison (Resnick et al. 2004) répertorient seize situations potentiellement douloureuses ou inconfortables lors de gestes hospitaliers habituels. Pour ces auteurs, la douleur lors de la pose d'une sonde nasogastrique est sous-évaluée par les médecins.

- lors des douleurs incidentes spontanées à titre d'entredose. La dose administrée est, en théorie, de l'ordre de 10 à 15 % de la dose journalière en équivalent morphine. La tendance actuelle est à l'administration de doses supérieures à ce ratio.

 Mazoit (Mazoit et al, 2007) étudie les deux métabolites de la morphine. Le M-6-G apparaît comme un puissant agoniste morphinique alors que le M-3-G est un antagoniste faible. Tous deux sont faiblement excrétés en cas d’insuffisance rénale. Du fait de la possibilité d’une analgésie insuffisante générée par les effets du M-3-G, les auteurs suggèrent que l’on devrait envisager une rotation des opioïdes à partir de la morphine après un ou deux jours en cas d’analgésie insuffisante.

Selon Perrot (Perrot S, 2009), l'utilisation de la morphine dans les douleurs rhumatismales chroniques devrait obéir à des règles strictes de prudence chez la personne âgée. Pour cet auteur, une progression de 10 mg de morphine per os tous les 14 jours est une attitude à recommander. Par ailleurs, cet auteur préconise de fonder éventuellement la surveillance sur le périmètre de marche effectué (amélioration fonctionnelle) plutôt que sur l'évaluation de la douleur stricto sensu.

4.1.2 - la voie sous-cutanée

a) la voie sous-cutanée par injections discontinues :

Il existe une équivalence entre la dose orale de sulfate de morphine et la dose sous-cutanée de chlorhydrate de morphine. La dose orale est divisée par deux pour calculer la dose sous-cutanée souhaitable. L'injection sous-cutanée isolée peut être douloureuse mais permet un pic sérique plus précoce. Elle est donc réservée aux gestes douloureux, aux mobilisations pénibles ou lorsque la voie orale est impossible. L'injection en bolus sera au maximum de 5 mg sur un patient "vierge", 60 minutes avant la mobilisation ou l'acte douloureux du fait du délai nécessaire à l'obtention du pic plasmatique par voie sous-cutanée. La durée d'action est de 4 à 6 heures. Pour un soin douloureux, il vaut mieux  situer le geste agressif dans la période comprise entre une à deux heures après l'injection. (http://geriatrie-albi.com/Douleuriatro.htm )

b) la voie sous-cutanée  continue à la seringue électrique (pousse-seringue ou seringue autopropulsée) :
La voie sous-cutanée en continu à la seringue électrique est d'utilisation fréquente.
Il ne faut pas oublier la dose de charge en injection directe starter pour atteindre et dépasser le seuil analgésique. Les indications les plus fréquentes de la voie sous-cutanée sont :
- le malade qui ne peut pas avaler les gélules ouvertes de SKENAN LP*, en particulier en fin de vie.
- le patient qui tolère mal la morphine per os : nausées, vomissements. Le chlorhydrate de morphine par voie sous-cutanée continue semble mieux supporté dans ce domaine que la voie orale à doses équivalentes.

4.1.3 - la voie intraveineuse.

Dans l'indication d'un soin ou d'une manipulation douloureuse, nous n'utilisons pas la morphine par voie intraveineuse. L'équivalence en serait la dose orale divisée par trois.

Dans une étude française publiée en 2002, Aubrun (Aubrun et al, 2002) fait état des besoins en morphine intraveineuse en période postopératoire. Cet auteur a comparé la titration nécessaire pour ramener l'EVA en dessous de 30 mm chez des patients âgés par rapport à des adultes. La définition du patient âgé était celle des personnes dont l'âge était supérieur à 70 ans, soit 175 malades. Les autres patients étaient au nombre de 875. Le bolus injecté par voie intraveineuse était de 2 mg si le poids était inférieur à 60 kilogrammes et de 3 mg au-dessus de cette valeur. Aucune différence significative n'a été notée en termes d'effets secondaires (13% vs 14%), de nombre de patients sédatés (60% vs 60%) et pour le nombre de ceux dont la titration a dû être interrompue (2% vs 2%). Cette étude suggère que la morphine intraveineuse peut être administrée avec le même protocole chez le patient âgé et chez l'adulte en période postopératoire. Un biais pourrait toutefois consister dans une hétérogénéité des échantillons, les personnes âgées subissant des interventions statistiquement différentes.

4.1.4 - la voie locale

Bien que nous n'utilisions pas cette voie, deux publications retiennent notre attention. Tout d'abord celle de Zeppetella (Zeppetella et al. 2003) qui fait état de l'efficacité du sulfate de morphine à la dose de 10 mg administré localement pour lutter contre la douleur liée à des escarres sacrées. Bien que le nombre de patients soit faible (cinq seulement), l'étude semble bien conduite : randomisée, contre placebo, en double aveugle et en cross-over. Enfin celle de Flock (Flock P, 2003) qui utilise, avec une méthodologie comparable, du gel de diamorphine chez 13 patients souffrant d'escarres aux stades II ou III de la NPUAP.

4.2) Le fentanyl

Selon Vassal (Vassal et al, 2010), l'altération de la fonction rénale chez la personne âgée ne contrindique pas l'utilisation de la morphine mais doit rendre prudent du fait de l'élimination urinaire de métabolites actifs. La formule de Cockroft et Gault représente une aide à l'initiation du traitement. Toutefois, il serait illusoire d'établir un protocole précis à partir de cette dernière du fait des nombreux autres facteurs interférents.

Le fentanyl est principalement métabolisé par le foie et ne possède pas de métabolite actif. Ceci rend son utilisation plus aisée lorsque la fonction rénale est anormalement altérée car seulement moins de 10 % du fentanyl sont éliminés par cette voie sous forme inchangée.

Remarque de l’auteur de ce site : malgré ses avantages, le fentanyl possède des inconvénients : équivalence de 30 mg de morphine quotidienne pour la plus faible présentation (12 µg/hr), rigidité thoracique plus fréquente, nouveauté des présentations d’action immédiate, sécurité apparente éventuellement trompeuse par moindre effet sédatif immédiat.

4.2.1 - Le fentanyl transdermique

4.2.1.1 Le fentanyl transdermique " passif " (DUROGESIC*, MATRIFEN*)

Séduisant du fait de sa facilité d'administration, le fentanyl transdermique doit être employé avec précaution chez la personne âgée, a priori quand elle est fragile.

Tout d'abord, comme indiqué ci-dessus, l'équivalence approximative est de 30 mg de morphine orale quotidienne équivalente à 12 µg par heure de DUROGESIC* toutes les 72 heures. Or, la présentation la moins dosée de DUROGESIC* en France est de 12 µg par heure. Ainsi, le dosage de la présentation française la plus faiblement dosée de fentanyl transdermique demeure relativement élevé. Ceci doit inciter à la prudence, en particulier en renonçant à son introduction en première intention. Une titration préalable par morphine est donc grandement souhaitable. Et ce d'autant que, selon Deleens (Deleens, 2007), la durée d'action est longue et variable, la biodisponibilité et l'équianalgésie sont également variables.

La dose optimale n'est pas clairement prévisible sur la base des traitements morphiniques de fond. Une nouvelle titration est nécessaire. Cette recommandation correspond à l'équivalence théorique suivante : nombre de µg/hr du patch x 2,4 = posologie de la morphine quotidienne per os en milligrammes (JM Lassaunière, 2000).

La latence est longue et nécessite donc l'observation attentive lors de la première administration avec recours à une substance analgésique d'action courte telle que l'ACTISKENAN* en cas de douleur incidente spontanée ou provoquée.

Désormais, le DUROGESIC* possède l'AMM pour des douleurs cancéreuses et aussi en dehors des douleurs cancéreuses. Le dictionnaire Vidal précise : "Durogesic est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdes".

Une comparaison entre le coût mentionné dans le dictionnaire thérapeutique français VIDAL pour une même dose équivalente et courante de morphine orale à libération modifiée et de fentanyl transdermique montre un facteur multiplicatif de 1,74.

2,71 Euros pour 120 mg de SKENAN LP sur la base de 60 mg chaque 12 heures.

vs

14,18 Euros pour un DUROGESIC 50 µg par heure (soit l'équivalent de 120 mg de morphine orale quotidienne). Toutefois le DUROGESIC* étant appliqué chaque 72 heures, il convient de diviser ce prix par 3, ce qui équivaut à 4,72 Euros. Le DUROGESIC* à cette posologie équivalente est donc 1,74 fois plus cher que le SKENAN LP. Source : Vidal pro électronique le 30 janvier 2003.

Le pharmacien américain Berry (Hospice of Wake County, USA) évoque en août 2004 dans le forum "bulletin board" la pharmacocinétique du fentanyl transcutané. Du fait du caractère lipophile de cette molécule, l'absorption transcutanée serait modifiée chez la personne âgée dénutrie. Cette dernière connaît en effet une baisse de la composition lipidique de l'épiderme, du derme et du tissu sous-cutané. Dans ces conditions, le patch contiendrait encore du fentanyl lors de son ablation à la 72 ème heure. Cette situation amène l'auteur à remettre en cause, dans le cas de ces malades dénutris, les équivalences classiques entre le fentanyl transcutané et la morphine orale.

Chez la personne âgée, Berry utilise une équivalence plus prudente, égale à 90 mg de morphine orale pour 25 µg/hr. Toutefois, chez une personne âgée pesant 40 kgs, il conviendrait de diviser cette équivalence approximativement par deux (soit 45 mg de morphine orale) quand les doses de fentanyl sont élevées.  Ceci pour tenir compte du défaut d'absorption cutanée : encore une publication qui nous place devant la difficulté des équivalences entre opioïdes, en particulier pour le patch de fentanyl. La prudence, la titration et parfois l'empirisme restent d'actualité.

Regnard (Regnard et al, 2003) publie quatre cas de sédation et de dépression respiratoire brutale sous patch de fentanyl. Deux patients avaient présenté préalablement une infection respiratoire. Tous le malades ont répondu à l’administration intraveineuse de naloxone. Un d’entre eux a dû recevoir cette substance pendant 30 heures après l’ablation du patch de fentanyl.

Les hypothèses émises par ces auteurs retiennent l’attention :

1) La vasodilatation cutanée : elle peut être causée par la fièvre, mais aussi par la rétention de CO2 lorsque la dépression respiratoire apparaît. Non seulement l’extraction du fentanyl peut être augmentée à partir du patch, mais encore le relargage de cette substance liposoluble dans tout l’organisme, à partir du tissu cellulaire sous-cutané, serait accru. Ce dernier mécanisme serait bien plus important que le relargage à partir du patch.

2) La réduction de la liaison aux protéines sériques : le fentanyl est fortement lié aux protéines sériques. Cette situation est modifiée par l’acidose qui va diminuer cette liaison. Or, l’acidose est la conséquence de la dépression respiratoire. La quantité de fentanyl en circulation va être accrue par ce mécanisme.

3) La saturation des graisses de l’organisme : en théorie, il ne devrait pas être possible de saturer les graisses du corps entier avec une substance liposoluble. Toutefois, chez des patients souffrant de cachexie sévère, pouvant perdre jusqu’à 80 % de leur masse grasse, ce problème pourrait se poser avec acuité.

Les deux premiers mécanismes pourraient expliquer le caractère inopiné de la toxicité du fentanyl, en particulier chez des patients âgés fragiles présentant une infection fébrile.

Selon Vincent (Vincent H, 2007), la température cutanée est un facteur influençant la vitesse de résorption du fentanyl transdermique. Si la température passe de 37 à 40°, la concentration de fentanyl augmenterait de 25 %. La maigreur augmenterait également la vitesse de résorption (absorption).

Selon le même auteur, depuis 2006, les patchs sont plus petits et transparents, donc moins visibles. Il faut penser à rechercher s'ils ont bien été enlevés en cas de surdosage.

Selon Heiskanen (Heiskanen et al, 2009), l’absorption de fentanyl transdermique est diminuée chez dix patients cancéreux cachectiques (BMI moyen : 16) par rapport à dix patients cancéreux non cachectiques (BMI moyen : 23). Pour cet auteur, le mécanisme n’est pas élucidé.

Selon Perrot (Perrot S, 2009) les douleurs ostéo-articulaires des patients souffrant de maladie de Parkinson bénéficieraient d'un traitement de fond par fentanyl transcutané et d'interdoses de paracétamol, par exemple avant une activité physique. Ici aussi, le fentanyl transcutané ne doit pas être  administré en première intention chez un patient naïf en morphinique car le plus petit dosage disponible équivaut au moins à 30 mg de morphine per os. L'attitude de Perrot rejoint la publication de Priano (Priano et al, 2006).

Dahan  (Dahan et al, 2013) décrivent 42 cas de dépression respiratoire liée aux opioïdes publiés dans la littérature chez des patients âgés de plus de 12 ans. Avant l’an 2000, les cas publiés concernaient surtout des patients cancéreux sous morphine. Après 2000, il s’agissait  plutôt de patients non-cancéreux sous méthadone ou fentanyl transdermique. Les facteurs contributifs spécifiques concernaient plutôt des situations d’insuffisance rénale et de déafférentation sensorielle avant 2000  alors que les cas post-2000 traduisant une interaction médicamenteuse impliquent le cytochrome P 450. Cette interaction a pu se produire par exemple :

Etude de la prescription des opioïdes à long terme (180 jours ou davantage) pour des douleurs non cancéreuses, portant sur 62 074 patients avec maladie d’Alzheimer et le même nombre sans cette maladie en Finlande.

Les facteurs associés à la prise des opioïdes à long terme sont : la maladie d’Alzheimer, une âge égal ou supérieur à 80 ans, le sexe féminin, la polyarthrite rhumatoïde, l’ostéoporose, un bas niveau socio-économique, des antécédents d’abus de substances illicites et l’utilisation à long terme de benzodiazépines. L’utilisation d’opioïdes transdermiques est deux fois plus fréquente chez les malades d’Alzheimer que chez les autres sujets. (Hamina et al, 2016)

4.2.1.2. Le fentanyl transdermique "actif" : IONSYS*

Mise sur le marché en Europe (pas encore en France) d’un système de délivrance de fentanyl consistant à introduire la substance par voie transdermique à l'aide d'un courant électrique continu : IONSYS*. Ce dispositif est davantage adapté à l’administration aiguë du médicament qu’à son utilisation chronique telle que nous la connaissons actuellement (délivrance dite « passive »).

Ce dispositif comporte la possibilité d’administrer une dose maximale préréglée. IONSYS* pourrait représenter une alternative à la PCA (analgésie contrôlée par le patient). Cette présentation, désormais disponible en Allemagne, Grande-Bretagne et Irlande, devrait être proposée dans les autres pays européens dans les prochains mois.

Selon Mayes (Mayes et al, 2006), il serait ainsi possible d’éviter les dysfonctionnements liés aux pompes de PCA ainsi que les incidents lies aux cathéters intraveineux.

Selon Sinatra (Sinatra, 2005), il s’agit d’un dispositif de la taille d’une carte de crédit permettant, au moyen d’un courant électrique imperceptible de faible intensité, d’administrer la substance à la demande du patient.

Commentaire de l’auteur de ce site : modalité  intéressante mais soumise aux incertitudes de la voie transdermique. A ma connaissance, il n’existe pas encore d’étude concernant ce procédé chez la personne âgée.

4.2.2 - Le fentanyl par voie orale transmuqueuse

Accès douloureux paroxystiques et cancers : quatre formes galéniques de fentanyl sont désormais disponibles. Pour Tremblay Nguyen (Tremblay Nguyen  et al, 2012) aucun médicament n’aurait démontré d’avantage clinique par rapport aux autres.

Il a été montré que les patients âgés étaient deux fois plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse que les sujets plus jeunes. Par conséquent, l'adaptation posologique doit s'effectuer avec précaution chez ces patients. D'après le laboratoire LAFON, aucune étude spécifique clinique n'a été menée avec cette présentation du fentanyl dans une population âgée. Cependant, au cours des études cliniques, les doses démontrées efficaces chez les patients de plus de 65 ans étaient inférieures à celles utilisées chez les patients plus jeunes. Il n'a pas été observé de différence entre les patients âgés et les patients de moins de 65 ans sur le plan du profil de tolérance. Pour Kharasch (Kharasch et al. 2004), la pharmacocinétique du fentanyl transmuqueux n'est pas modifiée chez 12 volontaires âgés (60 à 75 ans) par rapport à 12 volontaires jeunes (18 à 40 ans).

Dans une étude conduite auprès de 62 patients cancéreux utilisant le fentanyl par voie transcutanée, Christie (Christie et al, 1998) constate que le fentanyl par voie orale transmuqueuse aurait un effet plus rapide et serait plus efficace que les autres médications antalgiques lors de douleurs incidentes. Ces douleurs sont celles qui apparaissent malgré un traitement de fond, en particulier à la faveur des soins et des mobilisations. Les effets secondaires les plus fréquents du fentanyl par voie orale transmuqueuse étaient : somnolence, nausée et vertige. L'indication en est la douleur incidente chez des patients recevant un traitement morphinique de fond pour des douleurs chroniques. En juillet 2001, Payne (Payne et al, 2001) publie les résultats d'une étude multicentrique portant sur 32 universités américaines chez 155 patients cancéreux, vivant à domicile, éprouvant au moins un épisode quotidien de douleur incidente. L'OTFC (Oral transmucosal fentanyl citrate : citrate de fentanyl par vois transmuqueuse) était utilisé à des doses de départ déterminées lors d'un essai individuel de courte durée, variant de 200 à 1600 µg. L'évaluation portait sur la satisfaction (0 : faible à 4 : excellente) et sur les effets secondaires. Au total, 41766 unités d'OTFC ont été utilisées pour traiter 38595 épisodes de douleurs incidentes. Le nombre de jours de traitement variait de 1 à 423, avec une moyenne de 91 jours. Les patients ont présenté en moyenne 2,9 épisodes de douleurs incidentes par jour. Environ 92 % des épisodes ont été traités avec succès par l'OTFC. Cette efficacité n'avait pas tendance à diminuer avec le temps. Le plus souvent, dans 61 % des cas, les patients n'ont pas nécessité d'augmentation de la dose au cours du traitement. La satisfaction globale se situait au-dessus de 3 sur l'échelle numérique citée ci-dessus. Les effets secondaires habituels étaient les suivants :

somnolence : 9 %

vertiges : 8 %

constipation : 8 %

nausées : 8 %

vomissements : 5 %

Six malades ont interrompu le traitement du fait des effets secondaires.

Nous n'avons pas eu l'occasion d'utiliser le fentanyl par voie transmuqueuse bien que ce traitement puisse trouver sa place dans le soulagement des douleurs incidentes, y compris chez la personne âgée. Un obstacle fréquemment avancé à son utilisation est la nécessité d'un contact prolongé avec la muqueuse buccale pendant 15 minutes avec un mouvement rotatif. Un geste qui peut s'avérer complexe, voire impossible chez de nombreuses personnes âgées en soins de longue durée.

Selon Vincent (Vincent H, 2007), les conditions d'application d'ACTIQ* rendent cette forme quasiment inutilisable chez la personne âgée et de nombreuses équipes utilisent le fentanyl sous forme d'ampoule injectable : 50 µg par voie sublinguale 10 à 15 minutes avant les soins douloureux : le patient garde le liquide sous la langue sans l'avaler pendant 10 minutes, si possible. Cette administration est hors AMM. 

Pour de la Gastrine, gériatre et pharmacologue :

"L'utilisation de fentanyl sublingual me parait très dangereuse pour plusieurs raisons :

    - le fentanyl est 100 à 150 fois plus puissant que la morphine, et chez les sujets âgés, la sensibilité est encore plus importante.

    - les essais cliniques avec le dispositif transmuqueux (ACTIQ*) n'ont pas inclus de personnes âgées.

L'utilisation hors AMM (douleur pendant les soins) me parait assez dangereuse car pas du tout évaluée. Pourquoi utiliser un médicament hors AMM et non prévu pour cette voie d'administration chez des patients très fragiles pour lesquels le médicament prévu n'a même pas été évalué ? Nous avons des alternatives qui me semblent moins dangereuses. Pourvu que cette mise à jour n'incite pas trop de médecin à prescrire de façon irréfléchie le fentanyl en sublingual. Il faut être très prudent avec le fentanyl chez les personnes âgées. Il me parait souhaitable de rajouter plus de réserve à ce sujet, bien que vous ayez déjà évoqué le caractère hors AMM de ce type de prescription."

En 2009, l'ABSTRAL* a obtenu l'AMM en France.

Commentaires de l'auteur de ce site :

 - forme galénique plus intéressante que l'ACTIQ*,

- indication limitée aux douleurs cancéreuses, comme à l'ordinaire avec ce type de substance à l'exclusion de la morphine,

- à notre connaissance, pas d'étude spécifique chez la personne âgée, en dehors des cancers ou encore  lors de l'utilisation en prémédication avant un geste douloureux.

Une autre forme galénique de fentanyl est désormais disponible depuis le 1er février 2010 : les comprimés gingivaux d'EFFENTORA*.

4.2.3 - le fentanyl effervescent

Une nouvelle forme galénique de fentanyl est désormais commercialisée aux Etats-Unis depuis octobre 2006 : il s’agit de comprimés effervescents dont l’absorption serait plus rapide et la biodisponibilité meilleure que le fentanyl transmuqueux (en France : l’ACTIQ*).

Selon Blick (Blick et al, 2006), l’action thérapeutique serait significative avec une dose unique de 100 à 800 µg administrée chez des patients cancéreux devenus tolérants aux opioïdes. Les effets bénéfiques seraient constatés entre 15 et 60 minutes après l’administration.

Portenoy (Portenoy et al, 2007) utilise cette présentation versus placebo en double aveugle chez des patients lombalgiques évalués au moyen d'une échelle numérique classique. Il s'agissait de 77 malades nécessitant l'administration de morphiniques au long cours. L'action du fentanyl était significative en moyenne dès la quinzième minute pour se prolonger au moins pendant deux heures au cours de la plupart des épisodes douloureux. Les effets secondaires étaient classiquement ceux des morphiniques, en particulier lors de la phase de titration.

Précisons que l'utilisation du fentanyl dans les douleurs non cancéreuses est toujours hors AMM en France. Cela incite à des prescriptions très prudentes et avec une justification précise de l'intérêt pour le patient.

4.2.4 - Le fentanyl par voie pernasale

La douleur incidente, spontanée ou provoquée, représente certainement le principal défi des années à venir. Face à cette difficulté, une nouvelle présentation du fentanyl utilise la voie pernasale. Les effets du fentanyl pernasal ont été évalués par une équipe londonienne exerçant dans un "hospice" (Zeppetella G, 2000) chez 12 patients souffrant de douleurs incidentes dans un contexte de cancer. Les patients recevaient 20 µg de citrate de fentanyl et étaient évalués à l'aide d'une EVA après 3, 5, 10, 15, 30, 45 et 60 minutes. Huit patients, soit 66 %, ont bénéficié d'une réduction de leur score douloureux, dont quatre dans les cinq minutes et sept dans les dix minutes suivant l'administration. Les résultats étaient jugés très bons pour 5 patients, bons pour 3, modéré pour un et mauvais pour 3. Neuf patients ont souhaité continuer à bénéficier du produit. Sur les trois patients qui n'ont pas eu un résultat positif, deux prenaient des doses relativement élevées d'opioïdes en continu et un souffrait d'une fracture. Aucun effet secondaire systémique n'a été noté. Deux patients ont rapporté un prurit nasal ou bien un inconfort local qui ont disparu après les premières prises. En France, le fentanyl pernasal bénéficie désormais de l'AMM (Autorisation de mise sur le marché) depuis le 20 juillet 2009 sous le nom d'INSTANYL*.

Au terme d'une méta-analyse de 6 revues de la littérature, Vissers (Vissers et al, mai 2010) conclut que le fentanyl intranasal représente le moyen le plus efficace dans la lutte contre les douleurs incidentes en cancérologie. Ceci en comparant cette substance administrée par cette voie à la morphine orale, au fentanyl buccal et au fentanyl  transmuqueux. Toutefois, cette méta-analyse ne concerne pas exclusivement des personnes âgées.

4.2.5 - Le fentanyl par voie intraveineuse :

Nous utilisons occasionnellement du FENTANYL injectable* pour des situations très douloureuses nécessitant le plus souvent une diazanalgésie associant fentanyl et midazolam pour pratiquer les pansements et la toilette. Les conseils d'un médecin anesthésiste sont à notre avis un minimum indispensable pour cette pratique par un médecin non spécialisé.

4.3) L'hydromorphone

Son avantage, selon le laboratoire qui la commercialise (UPSA) sous le nom de gélules de SOPHIDONE LP* dosées à 4 mg, 8 mg, 16 mg et 24 mg, est de permettre un relais de la morphine en cas d'intolérance ou de résistance à celle-ci. Il n'existe pas encore de forme injectable ou même à libération immédiate. De plus, cette substance ne comporte pas, comme la codéine et l'oxycodone, le risque de moindre efficacité car elle ne subit pas comme elles une déméthylation catalysée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). L'hydromorphone est surtout employée lors de la "rotation des opioïdes". Cette rotation peut être justifiée pour des raisons théoriques diverses : l'activité des récepteurs, l'asymétrie dans la tolérance croisée entre les différents opioïdes, les différences d'efficacité entre les opioïdes et l'accumulation des métabolites toxiques (Mercadante S, 1999). C'est la notion de tolérance croisée incomplète des récepteurs µ, delta et kappa qui est le principe pharmacologique sur lequel repose la rotation des opioïdes. En fait, une telle rotation peut devenir nécessaire pour des raisons d'effets indésirables inadmissibles, par exemple quand s'installe un état confusionnel. Cette dernière situation serait plus fréquente lors des stades avancés des cancers que lors des phases de début. Elle serait favorisée par l'altération de la fonction rénale qui entraîne une rétention de métabolites actifs (Lawlor et al, 2002). Les équivalences avec la morphine ne sont pas clairement définies. D'après le laboratoire commercialisant cette substance en France, l'hydromorphone  est considérée comme 7,5 fois plus puissante que la morphine. Cette notion est discutée. Selon Lawlor (Lawlor et al, 1997), l'hydromorphone serait 5 fois plus puissante que la morphine chez des patients cancéreux quand l'hydromorphone est administrée en relais de la morphine. Par contre, elle serait seulement 3,7 fois plus puissante que la morphine quand elle est administrée avant elle. Dans le cadre de la rotation des opioïdes, Lhuillery (Lhuillery et al, 2000) recommande les posologies initiales équivalentes suivantes : 60 mg de morphine per os = 8 mg d'hydromorphone = 25 µg de fentanyl transdermique. Il s'agit de renouveler la thérapeutique dès l'apparition d'effets indésirables mal tolérés et mal contrôlés, ou encore dans le cadre d'une douleur mal soulagée qui requiert des doses entraînant des effets secondaires. Nous présentons en page liée les équivalences utilisées dans notre service : équianalgésie.

4.4) L'oxycodone

4.4.1) L'oxycodone per os

Cette substance se présente sous la forme d'OXYCONTIN LP*, comprimés à libération modifiée dosés à 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg et 120 mg. Elle existe aussi sous la forme d'OXYNORM* (gélules de 5, 10 et 20 mg) et d'OXYNORMORO* (comprimés orodispersibles de 5, 10 et 20 mg) qui est l'oxycodone à libération immédiate dont le plus faible dosage est de 5 mg. Pour le laboratoire Mundipharma, l'équivalence avec la morphine orale à libération modifiée serait de 1 / 2, soit 10 mg d'oxycodone orale équivalant à 20 mg de morphine orale. Son principal intérêt serait d'accroître les possibilités de "rotation des opioïdes".

Cent quatre-vingt-six patients cancéreux en soins palliatifs ont été étudiés dans deux établissements hospitaliers britanniques (Riley et al, 2005). Parmi eux, 138 ont bénéficié d'une bonne réponse à la morphine. Un patient a été perdu de vue. Quarante-sept n’ont pas répondu convenablement à la morphine ou bien ont présenté des effets secondaires intolérables. Pour 37 d’entre eux, il a été possible de les soulager avec de l’oxycodone. Quatre autres ont été soulagés par un autre opioïde.

Pour Heiskanen (Heiskanen et al, 1997), le ratio d'équivalence serait de 2 / 3 lorsque l'oxycodone est administrée en premier lieu mais de 3 / 4 quand la morphine est administrée en premier lieu lors d'une étude randomisée en double aveugle, en cross-over sur deux périodes de trois à six jours. Cet auteur a comparé la morphine et l'oxycodone chez 45 patients souffrant de douleurs cancéreuses chroniques. Pour Heiskanen, l'incidence totale des effets adverses était comparable, mais la morphine était davantage émétisante alors que l'oxycodone entraînait plus souvent une constipation. Pour un ratio de départ oxycodone/morphine de 2 / 3, cet auteur a constaté davantage de doses incidentes en solution orale du même opioïde et une intensité douloureuse moyenne plus importante lors de l'administration d'oxycodone que lors de l'utilisation de morphine.

Hagen (Hagen et al, 1997) compare l'hydromorphone à libération modifiée à l'oxycodone à libération modifiée chez 44 patients cancéreux dont la douleur chronique était stabilisée. Les résultats ne montrent pas de différence en termes d'efficacité ou d'effets secondaires en dehors de deux épisodes d'hallucinations sous hydromorphone. La dose finale moyenne était de 124 +/- 22 mg par jour pour l'oxycodone et de 30 +/- 6 mg  pour l'hydromorphone, soit un ratio oxycodone/hydromorphone proche de 4.

Pour Bruera (Bruera et al, 1998), il n'existe pas de différence en termes d'efficacité ou d'effets secondaires chez 23 patients cancéreux sur une période de 7 jours avec ces deux opioïdes. Le ratio de départ morphine / oxycodone était identique à celui de l'étude de Heiskanen.

D'après le feuillet additif au Vidal concernant l'OXYCONTIN LP*, chez les personnes âgées, la sensibilité particulière aux effets antalgiques des morphiniques, mais aussi aux effets indésirables centraux (confusion) ou d'ordre digestif, associée à une baisse physiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en instaurant notamment le traitement à la dose la plus faible, et en augmentant très progressivement la posologie. Les coprescriptions, lorsqu'elles comportent des antidépresseurs tricycliques notamment, augmentent a fortiori la survenue d'effets indésirables comme la confusion ou la constipation. Une pathologie urétroprostatique, fréquente dans cette population, expose au risque de rétention urinaire. L'usage de l'oxycodone ne doit pas pour autant être restreint chez la personne âgée dès lors qu'il s'accompagne de ces précautions.

Comme pour la codéine (voir le paragraphe relatif à cette substance), une mauvaise analgésie est possible pour l'oxycodone chez certains patients (environ 7% des « caucasiens » d'après Becker) en raison de 2 allèles non fonctionnels sur le cytochrome P 450 CYP2D6. Les interférences possibles avec la fluoxétine et la paroxétine doivent aussi être envisagées à la lumière des propriétés métaboliques de l'oxycodone.

L'oxymorphone, un des deux métabolites de l'oxycodone, est un métabolite actif.

Pour Ordonez Gallego (Ordonez Gallego et al, 2007), l'oxymorphone est un analgésique puissant se liant spécifiquement aux récepteurs µ (Chamberlin et al, 2007) alors que la noroxycodone est un analgésique faible.

Pour Ordonez Gallego, les effets secondaires habituels des opioïdes sont à redouter sous oxycodone : nausées, constipation et somnolence. Toutefois, les nausées, les hallucinations et le prurit seraient moins habituels sous oxycodone que sous morphine. 

Tremblay Nguyen (Tremblay Nguyen  et al, 2012) souligne qu’il n’existe pas de faible dosage de l’oxycodone LI : 5 mg équivalent en effet à 10 mg de morphine. Ainsi, la titration initiale ne doit pas être réalisée à l’aide d’oxycodone.

4.4.2) L'oxycodone IV et SC

L'oxycodone injectable par voie IV et SC a été mise sur le marché en France en 2007.

Avantages :  

·                      permettre de conserver la même molécule lors d'un passage à la voie injectable.  

·                      équivalence fixe entre les doses requises pour la voie orale d'une part et celles des voies IV et SC d'autre part (les deux dernières étant équivalentes à la moitié de la voie orale).

Inconvénients par rapport au chlorhydrate de morphine :  

·                      la dilution dans le pousse-seringue doit être précise : 1 mg par ml, ni plus ni moins. Pas de possibilité, comme avec la morphine, de procéder à une dilution variable qui permettrait, par exemple, de maintenir un débit constant quelle que soit la concentration (par exemple 2 ml / heure soit une seringue de 50 ml contenant 48 ml, changée toutes les 24 heures),  

·                       impossibilité de mélanger la substance avec une autre substance utilisée en particulier en soins palliatifs comme c'est le cas avec la morphine (scopolamine, halopéridol, midazolam).

·                      L’oxycodone est présentée sous la forme d’OXYNORM* (gélules per os ou ampoules injectables). L’analogie des noms de cette présentation à libération immédiate et de celle de la présentation injectable, toutes deux dénommées OXYNORM* peut être une source de confusion. Le risque est d’abord celui d’un doublement involontaire des doses si la prescription de la voie orale est interprétée par erreur comme une injection si le prescripteur ne précise pas la voie d’administration souhaitée. Il est donc prudent de ne prescrire que l'OXYNORMORO* (comprimés orodispersibles) ou encore l'OXYCONTIN LP* à libération modifiée pour l'administration d'une présentation orale. Cet inconvénient n’existe pas avec la morphine ou le fentanyl.

4.4.3) Oxycodone et abus

Selon une  étude de Nordmann  (Nordmann et al, 2013), les abus d’opioïdes varieraient selon trois régions françaises étudiées en 2008. La méthodologie consistait à comparer les prescriptions liées au nomadisme médical à partir des données de l’Assurance Maladie.

Les trois régions étaient : Provence-Alpes-Côte d’Azur-Corse (PACA), Rhône-Alpes (RA) et  Midi-Pyrénées (MP).

La quantité d’opioïdes obtenue par nomadisme était double en PACA par rapport à RA et MP. Des éléments indiquent une préférence pour l’oxycodone  (en France : OXYCONTIN LP*, OXYNORM* et OXYNORMORO*) en MP et pour la dihydrocodéine (en France : DICODIN LP* comprimés dosés à 60 mg) en MP et RA.

5. Le manque d'opioïdes : un problème international.

Dans un article paru dans Medscape* relatant une session du congrès de 2012 de la société médicale européenne d’oncologie, Ripamonti rapporte que 64 % des patients cancéreux métastatiques ou en phase terminale  présentent des douleurs. Il en est ainsi de 59 % des patients sous traitement anticancéreux et de 33 % après traitement curatif. Toutefois, la lutte contre les stupéfiants et leur trafic créent des barrières qui privent les patients de nombreux pays émergeants du recours aux opioïdes. Ainsi,  Cleary relève une consommation moyenne de 6 mg de morphine par personne et par an aux USA et au Canada. Par contre, elle est de 0,095 mg en Inde alors que ce pays est le plus grand producteur d'opioïdes dans le monde. Cleary cite l’exemple d’un ancien général ukrainien souffrant d’un cancer prostatique au stade IV. Le patient s'était éloigné de sa famille pour lui épargner son agonie douloureuse. Pour lutter contre la douleur, le patient buvait une bouteille d’alcool par jour et dormait avec un revolver chargé sous son oreiller dans la perspective d’une trop forte douleur.

Commentaire de l’auteur de ce site : je fus confronté à cette difficulté en Algérie en 1977, au Liban en 1981 et au Mali en 1991.

Source :  2012 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress :  Abstract 1707_PR. presented September 29, in Medscape : 2012. http://www.medscape.com/viewarticle/772393

6. Quels sont les effets secondaires des morphiniques ?

De janvier 1995 à 2003, 276 erreurs d'administration médicamenteuse ont été rapportées à l'organisme américain JAHCO (Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations ). Parmi elles, 21% impliquaient des opioïdes. Cette catégorie était la plus importante parmi celles qui avaient été signalées. La quasi-totalité des accidents rapportés avec cette classe thérapeutique (98 %) a entraîné la mort du patient (Debra et al. 2004).Ce sont les effets secondaires qui empêchent le plus souvent d'administrer d'emblée des doses efficaces de morphiniques. Les facteurs de risque sont représentés par l’âge, une insuffisance hépatique ou rénale, une polymédication (en particulier celles incluant un ou des psychotropes) et l'existence de pathologies associées modifiant la pharmacocinétique. C'est pourquoi il convient (Vassal et al, 2010) :

- d'utiliser des médicaments à demi-vie d'élimination courte,

- de diminuer les posologies initiales au minimum de moitié, voire davantage chez le sujet âgé par rapport à l'adulte jeune,

- d'adapter lentement les posologies.

6.1) Les effets secondaires apparaissant au début du traitement (premiers jours) :

6.1.1 - les effets neuro-psychiques :

a) la somnolence, souvent souhaitée, est difficile à différencier du repos réparateur. Si elle est excessive, on soupçonnera un surdosage. La présence de psychotropes renforce la probabilité de somnolence (Lefebvre-Chapiro S. 1998). Or l'administration de ces coprescriptions est très fréquente. Pour Oudjhani (Oudjhani et al, 2012), 35 patients parmi 51 recevant des antalgiques de palier 3 en Soins de Suite et de Réadaptation (SSR-anciennement Moyen Séjour) et Soins de Longue Durée (SLD-anciennement Long Séjour) présentaient au moins une interaction médicamenteuse. Le plus souvent, le risque encouru était celui d'une dépression du système nerveux central par association avec un psychotrope. Chez la personne âgée, un intérêt particulier se portera donc sur l'association des morphiniques à des substances psychotropes : ces dernières devront souvent être modifiées ou interrompues lors de la titration de l'opioïde.

Le calcul de la clairance de la créatinine est indispensable car il renseigne sur les capacités d'élimination de deux métabolites actifs de la morphine : le morphine 6 glycuronide et le morphine 3 glycuronide. En phase terminale, ce facteur d'élimination pourrait conditionner l'aggravation des effets secondaires tels que les nausées, vomissements et délire. L'alcool, lui aussi, majore l'effet sédatif.

L'appréciation de la sédation, effet secondaire fréquent des opioïdes, peut être effectuée au moyen d'une échelle de sédation.

Par exemple :

0 : éveillé.

1 : somnolent par intermittence, spontanément éveillable.

2 : somnolent la plupart du temps, facilement éveillable.

3 : très somnolent,  éveillable par stimulations tactiles.

Dans une étude chez 20 patients cancéreux souffrant de sédations sous opioïdes, Bruera (Bruera et al, 2003) trouve que le donépézil (en France : (ARICEPT*), à la dose quotidienne de 5 mg le matin pendant 7 jours, semble donner de bons résultats en diminuant la somnolence et la fatigue. A noter toutefois que cette utilisation pose d'autres problèmes de tolérance. Elle ne peut pas être recommandée.

b) les troubles cognitifs

Selon Chapman (Chapman et al, 2002), les opioïdes administrés chez des patients cancéreux ou non cancéreux altèrent le fonctionnement cognitif durant les premiers jours de leur utilisation, particulièrement dans le domaine des performances psychomotrices chronométrées. Toutefois, après trois jours d'utilisation, il n'existerait que peu de différences avec les performances des volontaires sains.

De même, il y aurait peu de différences entre les performances enregistrées avant et après la prise d'opioïdes chez les malades eux-mêmes. Kamboj (Kamboj et al, 2005) étudie au Royaume-Uni la mémoire antérograde et la mémoire rétrograde au décours de l’administration de morphine à libération immédiate (LI) chez des patients de soins palliatifs recevant déjà de la morphine à libération prolongée. Etait aussi pratiqué un tracking test complexe. Il s'agit d'un exercice qui permet de  mesurer la capacité d’un sujet à suivre visuellement le mouvement d’une cible. L’étude était menée chez 14 patients, en double aveugle, contre placebo et en cross-over. Ceux qui recevaient de la morphine LI voyaient leur douleur réduite. La sédation n’était pas accrue. Par contre, la mémoire antérograde et même rétrograde ainsi que le tracking test étaient significativement perturbés chez les patients ayant reçu de la morphine LI par rapport aux autres sujets. Friswell (Friswell et al, 2008) ne retrouve que des altérations mineures sans conséquences, il est vrai chez des volontaires sains.

c) la confusion (dans le DSM IV : http://geriatrie-albi.com/DSMIVdelirium.html)

Elle est associée à un surdosage, une "montée" trop rapide de la posologie, une cause associée génératrice de confusion, une cognition déficiente, ou encore à des antécédents confusionnels. Cet effet délétère peut être accru par la co-prescription d'antidépresseurs tricycliques. La présence d'une confusion doit faire éliminer une autre cause que la morphine. Par exemple, les cancers peuvent induire des altérations neuro-psychiques variées (Tuma, 2000).

Clegg (Clegg et al, 2010) recherchent la responsabilité des médicaments dans la genèse des états confusionnels. Pour cela, ils ont répertorié les études prospectives parmi 18 767 études publiées. Quatorze études ont été incluses dans cette revue qui concernait seulement des patients à risque d’état confusionnel : âge, altération cognitive ou démence, sévérité de la pathologie.  Le risque d’état confusionnel semble augmenter surtout avec les opioïdes (RR 2.5, 95% IC 1.2-5.2) et les benzodiazépines (3.0, 1.3-6.8), et de manière plus inattendue avec une dihydropyridine (la nifédipine dans une seule étude en chirurgie cardiaque : 2.4, 1.0-5.8). Les antihistaminiques H1 semblent aussi en cause (1.8, 0.7-4.5). Aucune relation n’a été trouvée avec les neuroleptiques (0.9, 0.6-1.3) ou la digoxine (0.5, 0.3-0.9). L’incertitude porte sur les antagonistes H2, les ADT, les antiparkinsoniens, les corticostéroïdes, les AINS et les antimuscariniques. Mais ces incertitudes sont liées surtout à des difficultés méthodologiques. D'autres études seront nécessaires pour conclure.

Bien que ces données ne concernent pas exclusivement des personnes âgées de plus de 75 ans (qui sont toutefois les plus nombreuses), elles attirent l’attention sur les responsabilités de substances d’administration quotidienne, en particulier dans la clientèle gériatrique. Concernant la douleur, les auteurs évoquent la possibilité, preuves à l’appui, de déclencher un état confusionnel si une douleur sévère n’est pas traitée, considération à mettre en balance avec l'incidence de ce même effet adverse sous opioïde.

d) les vertiges sont signalés par de nombreux auteurs. Par exemple, Papaleontiou (Papaleontiou et al, 2011) trouve 22 % de patients souffrant de vertiges.  

e) les chutes

Chez 15 354 patients arthrosiques âgés de 65 à 89 ans (Rolita et al, 2013), l’incidence des chutes et fractures  était nettement plus élevée chez ceux qui prenaient des opioïdes  par rapport aux inhibiteurs de la COX-2 (OR = 3.3, IC à 95%  = 2.5-4.3) ou aux  AINS classiques (OR = 4.1, IC à 95%  = 3.7-4.5). Probants mais moins spectaculaires sont les résultats de l'étude de French chez des personnes âgées (French et al, 2006).

f) les hallucinations seraient rares.

6.1.2 - Les effets digestifs immédiats :

a) les nausées et vomissements.

Les nausées sont plus fréquentes en début de traitement. Eles sont peu fréquentes chez la personne âgée en soins de longue durée. Elles seraient moins importantes lors de l'administration de morphine en cas de traitement préalable par la codéine. Nausées et vomissements sont classiquement antagonisés par l'halopéridol (buvable, sous-cutané). Des doses de l'ordre de 0,4 mg par jour sont le plus souvent efficaces.

b) la xérostomie : sensation de bouche sèche.

Pour Moore (Moore et al, 2005), la xérostomie est l'effet indésirable le plus fréquent chez des patients de tous âges traités par des opioïdes pour des douleurs non-cancéreuses dans une méta-analyse publiée en 2005. A noter que la xérostomie est retrouvée aussi chez des sujets jeunes par Murray Tomson (Murray Tomson et al, 2006). Pour Smidt (Smidt et al, 2011), les opioïdes font partie des substances incriminées dans la sécheresse oculaire et buccale chez les personnes âgées.  Pour Dietrich (Dietrich et al, 2012) cet effet indésirable pourrait être évité lors de l'usage de spray intranasal de fentanyl.

6.1.3 - Les effets musculaires
Des myoclonies généralisées sont signalées par Mercadante (Mercadante, 1999). Elles représentent pour cet auteur un des arguments en faveur de la rotation des opioïdes.

6.1.4 - La dépression respiratoire.

Elle traduit toujours un surdosage. Il convient de conserver une fréquence respiratoire de 12 à 20 cycles par minute au repos. En pratique, il n'est pas possible de tolérer une fréquence respiratoire inférieure à huit cycles par minute ou une saturation artérielle en oxygène inférieure à 90 pour cent, sauf bien sûr en phase terminale d'une affection incurable. Un antagoniste pur, la naloxone (NARCAN*) doit être à disposition. La naloxone possédant en effet une demi-vie plus courte que celle de la morphine, elle doit donc être maintenue en perfusion pendant la durée d'action résiduelle de la morphine.

6.1.5 - Les effets cardiovasculaires : surtout une bradycardie liée à une stimulation du X au niveau du plancher du IVème ventricule et l'hypotension orthostatique par vasodilatation artériolaire. Cette dernière action est surtout sensible avec la morphine. Les autres morphiniques ne modifieraient ni la précharge ni la postcharge si le système sympathique n'est pas hyperstimulé. Dans le cas inverse, comme dans le cas d'une hypovolémie, d'une HTA mal contrôlée ou d'une insuffisance cardiaque décompensée, l'hypotension artérielle peut devenir sévère (Chauvin, 2009).

6.1.6 - Les effets urinaires : la rétention urinaire, aiguë ou chronique. La rétention aiguë doit être suspectée en période postopératoire. A part le rôle joué par les opioïdes, elle dépend du type de chirurgie et d'anesthésie qui ont été pratiqués (Choi et al, 2013). Cette complication a été retrouvée par Kim (Kim et al, 2013) dans plus du tiers des patients ayant bénéficié d'une administration intrathécale de morphine pour douleurs liées à un cancer.

Il conviendra de mettre en place une sonde urinaire si elle survient. Cette éventualité sera particulièrement suspectée en fin de vie et avec des doses élevées. Cette précaution est valable aussi pour la scopolamine et lorsque ces deux substances sont associées. Elle pourrait apparaître surtout pour des doses quotidiennes supérieures à 100 milligrammes. Une pathologie urétro-prostatique, fréquente dans cette population, expose au risque de rétention urinaire.

6.1.7 - les sueurs par vasodilatation, surtout en cas d'hyperthermie. Il convient toutefois d'être attentif à des sueurs qui témoigneraient d'une hypercapnie.

6.1.8 - un prurit a surtout été décrit lors de l'administration des morphiniques par voie périmédullaire (Slappendel et al, 2000). Mais il est possible de l'observer dans d'autres conditions, par exemple lors de l'administration intraveineuse de morphine (Kumar et al, 2000) ou encore en période postopératoire (Oderda, 2012), (Frost et al, 2012). Son mécanisme reste encore opaque bien que des hypothèses aient été émises (Reich et  al, 2012).

6.1.9 - La période postopératoire expose plus particulièrement aux effets indésirables immédiats des opioïdes.  

Selon Oderda (Oderda, 2012), la douleur postopératoire doit être combattue pour de nombreuses raisons incluant la prévention des douleurs chroniques. Les opioïdes sont largement utilisés car ils sont efficaces. Toutefois, ils sont associés à des effets secondaires fréquents. D’après une analyse nationale aux USA, près de 20 % des patients présentent un effet indésirable (EI) aux opioïdes en période postopératoire. Les EI les plus fréquents sont les effets gastro-intestinaux, sur le système nerveux central, le prurit et la rétention d’urine. Le risque de développer un EI serait plus grand chez les patients qui reçoivent des fortes doses, chez ceux qui subissent une chirurgie orthopédique ou gynécologique ainsi que chez les personnes âgées et chez les patients qui souffrent d’une comorbidité telle qu’une obésité, un SAS ou encore une pathologie respiratoire ou urinaire.

6.2) les effets secondaires à plus long terme :

6.2.1) la constipation

La constipation surviendrait dans la quasi-totalité des cas d'administration de morphiniques. Ainsi, une politique préventive systématique doit être entreprise.

Dans une étude américaine menée en 2001, Max (Max et al, 2007) constate que seulement 66 % des résidents de Soins de Longue Durée reçoivent un laxatif lorsque des morphiniques leur sont administrés. Les auteurs concluent que la généralisation de la bonne pratique de prescription simultanée de ces deux familles thérapeutiques n’est pas encore achevée.

 Dans les grandes lignes, nous nous inspirons de la publication déjà ancienne de Twycross (Twycross G. 1988). Au palier 3 de l'OMS, nous préconisons d'emblée l'association de macrogol (TRANSIPEG FORT*) à la dose d'un sachet matin, midi et soir) en association avec le docusate de sodium (JAMYLENE* 1 à 2 comprimés le matin, le midi et le soir, soit 50 à 100 mg matin, midi et soir). Le docusate de sodium (JAMYLENE*) est un agent tensio-actif anionique apparenté aux laxatifs stimulants dont l'action se manifeste principalement :

* au niveau des matières fécales : il favorise la pénétration par l'eau et les graisses de la masse fécale dont il augmente ainsi le volume, l'hydratation et l'homogénéité.

* au niveau de la muqueuse intestinale : il entraîne un accroissement de la sécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes. II intervient par l'intermédiaire d'une augmentation de l'AMP cyclique en inhibant de façon compétitive l'AMP cyclique phosphodiestérase. Il augmente la perméabilité muqueuse.

Dans tous les cas, il est impératif d'obtenir des selles molles, puis de pratiquer une éventuelle baisse secondaire de la posologie des laxatifs. La pratique inverse, qui consisterait à attendre la constipation pour la traiter, expose trop au risque de fécalome.

Dans le cas de l'utilisation de la codéine (palier 2 de l'OMS), le TRANSIPEG FORT* est utile à la dose d'un sachet matin, midi et soir, seul en première intention sans recourir systématiquement au docusate de sodium. Le météorisme pourrait être moindre avec le macrogol qu'avec le lactulose.

Un lavement évacuateur sera employé au moindre doute : nous administrons un lavement de dihydrogénophosphate et hydrogénophosphate de sodium (NORMACOL*) si le patient n'a pas de selle pendant 72 heures.

Le PRUNOGIL* est un complément alimentaire intéressant, peut-être encore sous-employé.

La paraffine liquide telle que le LANSOYL* n'est pas à conseiller du fait du risque de déficit en vitamines liposolubles (A, D, E, K), ainsi que surtout de l'éventualité de la survenue ou de l'aggravation d'une pneumopathie d'inhalation (Gondouin et al. 1996) (Hervy et al, 2010).

La constipation liée aux opioïdes serait immédiatement soulagée par une ou deux perfusions intraveineuses de naltrexone. La naltrexone est un antagoniste des morphiniques dont les propriétés sont comparables à celles de la naloxone. Par méthylation de cette substance, devenue ainsi méthylnaltrexone, le passage vers le système nerveux central semble impossible. Ainsi, les effets analgésiques centraux des morphiniques ne seraient pas renversés. L'auteur d'une communication sur ce sujet, Foss, explique  que "par réponse immédiate, nous voulons dire que vous ne devriez pas vous placer entre le sujet et sa salle de bains". Attendons encore un peu pour voir si cet enthousiasme est justifié. La commercialisation en France de la méthylnaltrexone est désormais effective. Cette substance est destinée à corriger les effets constipants des opioïdes lorsqu'ils sont résistants à l'association d'un laxatif osmotique et d'un stimulant :

·         Avis de la commission de transparence de l'HAS

·         Publication de Thomas et al (2008)

·         e-lettre de la Revue de Gériatrie en partie consacrée à ce sujet.

Pour Hervy (Hervy et al, 2010), la constipation concerne 80 % des résidents en institution gériatrique et 60 à 80 % des patients, tous âges confondus, recevant des analgésiques de palier III. L'auteur rappelle que le fécalome peut être responsable d'une rétention aiguë d'urines. Il convient de pratiquer un toucher rectal au quatrième jour sans selle à la recherche d'un fécalome, même s'il existe une "fausse diarrhée". Lorsque les patients sont sous morphine, la rotation avec le fentanyl peut être discutée, plusieurs études ayant montré une moindre constipation. La méthylnaltrexone (en France : RELISTOR*) trouverait sa place lorsque les autres mesures ont été inefficaces. L'administration de doses allant de 0,15 mg/kg à 0,30 mg/kg vs placebo a montré une reprise du transit dès la quatrième heure chez 48 à 52 % des patients ayant reçu une injection SC de méthylnaltrexone. A noter toutefois une mise en garde de Santé Canada du 28 juillet 2010 relative au RELISTOR* dans des situations qui sont plus fréquentes chez les personnes âgées que chez l'adulte.

En résumé, Hervy préconise :

- au troisième  jour sans selle et après avoir éliminé un syndrome occlusif : le renforcement du traitement laxatif en cours et un laxatif rectal par suppositoire (qui stimule la défécation de façon mécanique en activant le réflexe ano rectal),

- au quatrième jour, si le toucher rectal retrouve des selles impactées ou un fécalome, un lavement évacuateur sera effectué tout en instaurant soit une bithérapie laxative, soit un antagoniste morphinique périphérique, la méthylnaltrexone ( Relistor*) à la dose de 0,15 mg/kg en sous cutanée.

En cas d'inefficacité constatée au bout de 48h, peuvent être utilisés soit les préparations pour investigation colique, soit les péristaltogènes intestinaux, associés ou non à un grand lavement à l'eau tiède avec ou non de l'huile de paraffine ou de glycérine.....

On pourra utilement consulter l'algorithme proposé dans la lettre d'octobre 2009 de la SFETD pour lutter contre la constipation chez la personne âgée.

Pour Bader (Bader et al, 2011) la méthylnaltrexone est la substance de choix dans la lutte contre la constipation car il  s'agit d'un antagoniste des opioïdes ne traversant pas la barrière hémato-encéphalique, à l'inverse de la naloxone et de la naltrexone. Ainsi, l'effet analgésique des opioïdes est préservé alors que leurs effets périphériques sont antagonisés. Selon cet auteur, son utilisation concernerait  50 pays.

6.2.2) les effets immunodépresseurs éventuels

Pour Rittner (Rittner et al, 2009), plusieurs études in vitro et chez l'animal ont démontré un effet immunosuppresseur des opioïdes et un risque accru d'infection. Toutefois, d'après cet auteur, les études chez l'animal et chez l'homme sont trop peu robustes, surtout car elles incluent un trop petit nombre de sujets. Ainsi, une relation causale entre traitement opioïde et infection ne peut pas être ni démontrée, ni exclue. Ainsi, les patients nécessitant des opioïdes ne doivent pas être exclus de leur bénéfice au titre du risque d'immunodépression. Cet effet secondaire potentiel, encore mal étudié, devra pourtant être pris en compte lors des décisions d'initiation et de maintien du traitement quand il est discutable. D'autant plus que Sacerdote (Sacerdote, 2008) avance l'idée que l'impact des effets immunitaires pourrait être plus important chez la personne âgée ou chez le patient immunodéprimé. Cette dernière hypothèse rencontre l'incertitude de Rittner quant au rôle respectif des conduites à risque et de l'utilisation illégale des opioïdes dans l'immunodépression liée aux conduites addictives.

6.2.3) la dépendance physique et psychique

6.2.3.1 - Il convient de distinguer la dépendance de l'accoutumance. De plus, l'augmentation des doses serait le plus souvent le fait de la progression de la pathologie douloureuse.

6.2.3.2 - Il n'y aurait pas de dépendance psychologique chez le patient douloureux. Par contre, la dépendance physique est fonction de la douleur. Si la douleur diminue, la morphine pourrait être diminuée, puis arrêtée sans difficulté.

Pour nous, en dehors du surdosage, la diminution des doses est toujours très progressive du fait du risque de syndrome de sevrage.

6.2.3.3 - le risque de syndrome de sevrage serait présent surtout après 20 à 30 jours de traitement. Il est lié à une interruption brutale de la thérapeutique. Il est caractérisé par les symptômes suivants : anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies (Dictionnaire Vidal 2002, fiche de l'OXYCONTIN LP*). Ce syndrome peut aussi se manifester par des crises convulsives. Pour Wijdicks (Wijdicks et al, 1993), l'étude de 55 patients se présentant pour une crise tonico-clonique inaugurale a révélé qu'un sevrage morphinique brutal était à l'origine de ce trouble dans un tiers des cas.

6.3) les symptômes préalables à l'administration des morphiniques

Dans un article paru dans la Revue de Gériatrie, Pétrognani (Pétrognani et al, 2000) suggère d'évaluer les symptômes qui pourraient être rapportés à l'administration de morphiniques chez la personne âgée, avant même de débuter le traitement. Cette précaution permettrait, selon les auteurs, d'éviter l'attribution trop rapide de ces signes à des effets secondaires des opioïdes tels que la somnolence, les hallucinations, la dépression respiratoire, les nausées, les vomissements et la constipation. Par ailleurs, les mêmes auteurs dénoncent l'attitude qui consiste à demander l'accord de la famille du malade âgé pour l'initiation d'une thérapeutique opioïde. Ils considèrent que l'entourage ne peut pas juger de la pertinence de ce traitement. Dans un article paru dans le Lancet, Weiss (Weiss et al, 2001) publie les résultats d'une étude chez 988 patients en phase terminale, évalués dans six sites aux États-Unis. Les patients ne recherchaient pas systématiquement l'analgésie car ils redoutaient les effets secondaires des opioïdes, en particulier la constipation et la confusion. "Ainsi, les patients en phase terminale semblent mettre en balance leur expérience de la douleur avec le désir d'éviter les effets secondaires gênants, et dans bien des cas, souhaitaient tolérer la douleur pour les éviter".

6.4) l'hyperalgésie induite par les opioïdes

Devant une douleur s'aggravant sous morphiniques, en particulier lors de l'augmentation des doses, il est souhaitable d'évoquer un phénomène paradoxal peu fréquent, encore mal expliqué, connu sous les termes suivants : "hyperalgésie induite par les opioïdes".

Pour Koppert (Koppert, 2004), il convient, outre de reconnaître cette condition, d'utiliser les stratégies thérapeutiques suivantes : administration concomitante d'antagonistes des récepteurs NMDA, d'alpha 2 antagonistes, d'AINS, rotation des opioïdes en choisissant une substance dont la sélectivité pour les récepteurs est différente.

A propos de l'hyperalgésie paradoxale sous opioïdes, Richebé (Richebé et al, 2006), citant Simonnet (Simonnet et al, 2003) propose une représentation schématique de l'hypothèse selon laquelle les substances opioïdes seraient capables d'activer non seulement des systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie), mais aussi des systèmes facilitateurs de la nociception (hyperalgésie, allodynie) par la mise en jeu des récepteurs NMDA. L'effet analgésique d'une première administration d'une substance opioïde serait la résultante du fonctionnement de ces deux systèmes opposés.

Commentaires : ce schéma a le mérite d'expliquer le mécanisme d'action de la kétamine dans les situations d'hyperalgésie. Le protoxyde d'azote verrait ainsi expliquée son action analgésique double, à la fois par l'activation des systèmes inhibiteurs et par le blocage des récepteurs NMDA.

6.5) Les erreurs thérapeutiques

Parmi les erreurs signalées par la publication suivante, j'ai relevé celles qui m'ont semblé les plus pertinentes à connaître d'après mon expérience.

 

Erreurs de prescription

·        Prescription trop généreuse chez des patients naïfs en morphiniques, en particulier avec l’hydromorphone (en France : SOPHIDONE*) et le fentanyl transdermique (en France le DUROGESIC*)

Prévention : connaître les équivalences (doses théoriques équianalgésiques) sans leur accorder aveuglément une complète fiabilité.

·        Prescription d’une forme à libération immédiate sans avoir connaissance de la prescription préalable d’un morphinique à longue durée d’action ou encore d’un morphinique administré par voie périmédullaire.

Prévention : vérification de la prescription.

·        Mauvaise lecture d’une prescription, en particulier lors des rotations de personnels infirmiers.

Prévention : prescription à rédiger de manière pondérale (par exemple en milligrammes) mais aussi simultanément en volume (par exemple ml) ainsi qu’en précisant le type de présentation (par exemple ampoule de morphine de 20 mg).

Erreurs d’administration :

·        Programmation défectueuse de la seringue électrique : par exemple en ml/min au lieu de ml/hr.

Prévention : vérification par une deuxième personne.

·        Délivrance d’un bolus au moyen d’un pousse-seringue puis oubli de ramener le débit à la valeur d’entretien.

Prévention : vérification par une deuxième personne. Ne pas utiliser le pousse-seringue pour effectuer des bolus. Préférer une administration séparée avec une seringue différente en flash.

·        Oubli d’ablation du patch de fentanyl lors de son renouvellement.

Prévention : Noter la localisation du patch. Vérification avant nouvelle pose d’un patch. Contrôle des retours de patchs usagés au niveau de la pharmacie.

·        Oubli d’étiquetage de la seringue sur le pousse-seringue.

Erreur de stockage :

·        Stockage non sécurisé des patchs de fentanyl aboutissant à des détournements ou encore à l’application indue par des jeunes enfants.

6.6) La rotation des opioïdes

L’utilisation des opioïdes forts (palier 3 de l’OMS) ne se cantonne plus au soulagement des douleurs cancéreuses en phase terminale.  Désormais, ces substances sont utilisées contre les douleurs chroniques non-malignes. Pour Vissers (Vissers et al, mars 2010), il n’existe pas encore d’argument suffisant pour le choix d’un opioïde ou d’une dose d’initiation pour un syndrome douloureux donné.

La forte variabilité inter-individuelle dans la réponse liée à la sensibilité des récepteurs ainsi qu’aux paramètres pharmacologiques et pharmacodynamiques justifie une approche au cas par cas du choix de l’opioïde et une titration pas à pas. L’expérience clinique montre que le remplacement d’un opioïde par un autre peut optimiser le contrôle de la douleur en diminuant les effets secondaires. Cette stratégie –la rotation des opioïdes – nécessite le calcul de l’équivalence de dose pour initier le nouvel opioïde. Or, les tables actuelles de conversion sont souvent issues d’études en situation de douleur aiguë, parfois sur la base d’une dose unique.

Vissers en déduit la nécessité d’une grande prudence, à savoir une moindre dose initiale que celle indiquée par les tables d’équivalences. Seule la réponse clinique servira ensuite de guide pour la titration du nouvel opioïde.

Chez la personne âgée, une initiation de la rotation avec une dose initiale inférieure de moitié à la dose précédente est à conseiller.

6.7) Autres effets décrits

6.7.1 - Des cas d'hypogonadisme ont été décrits chez des patients et chez des toxicomanes. Les symptômes se manifestent par des flush, des sueurs, une aménorrhée, une impuissance et une baisse de la libido. (Manchikanti et al, 2010), (Prescrire Int, 2012). En mars 2016, la FDA adresse une mise en garde à tous les patients consommant des opioïdes de manière chronique : elle demande de signaler les signes ou symptômes suivants : baisse de la libido, impuissance, dysfonction érectile, aménorrhée ou infertilité.



6.7.2 – syndrome sérotoninergique :

Les opioïdes peuvent interagir avec les antidépresseurs et certaines substances utilisées contre la migraine (la famille des triptans): le résultat peut en être un syndrome sérotoninergique qui a surtout été décrit lors de l’interaction entre deux substances ayant des effets sur la recapture de la sérotonine (par exemple entre le tramadol et les ISRS). Parmi les nouveaux incriminés, le fentanyl et la méthadone seraient plus souvent en cause.

Toutefois, la FDA demande que tous les opioïdes puissent être suspectés. Toute prise concomitante d’une substance à potentiel sérotoninergique (voir liste en déroulant la page) doit être connue et surveillée ; toute apparition des symptômes suivants doit être dépistée : agitation, hallucinations, tachycardie, fièvre, sudation abondante, tremblements ou frissons, myoclonies ou contractures musculaires, troubles de la coordination, nausées, vomissements, diarrhée ; les symptômes apparaissent généralement dans les heures ou les jours qui suivent l’initiation de l’association médicamenteuse. Toutefois, ils peuvent survenir plus tardivement, en particulier lors d’une augmentation de dose.

6.7.3- insuffisance surrénalienne.

Il s’agirait d’une complication rare avec insuffisance de production de cortisol. La FDA rappelle les signes évocateurs: nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, vertiges et hypotension artérielle. (Lee, 2015) (Das, 2014)

6.7.4- La prise de poids figure parmi les six effets indésirables les plus fréquents chez 62 patients souffrant de douleurs chroniques non-cancéreuses traitées par des opioïdes (Jonson et al, 2011).

7. les infiltrations et les topiques locaux

7.1) infiltrations du genou par voie supra-rotulienne externe après éventuel prélèvement d'un épanchement  synovial et certitude sur l'absence d'arthrite infectieuse. En pratique une chondrocalcinose articulaire aiguë (CCA), une arthrite inflammatoire ou une arthrose en poussée  peut être infiltrée avec des corticoïdes locaux, par exemple avec de la bétaméthasone.

7.2) les blocs intercostaux trouvent leur pleine  justification au cours des fractures costales. Quand nous ne sommes pas limités par la quantité maximale d'anesthésique local, ici la bupivacaïne, nous pratiquons aussi une injection loco dolenti sur le site fracturaire. Les névralgies intercostales sont une indication plus rare.

7.3) infiltration de tout lieu douloureux : loco dolenti à l'aide de bupivacaïne 0,25 % éventuellement accompagnée de corticoïdes locaux, en administration périarticulaire de l'épaule dans les algodystrophies et les douleurs scapulaires unilatérales de l'hémiplégique. Nous consacrons une page au traitement de l'algodystrophie (ou algoneurodystrophie) dont le terme moderne est syndrome douloureux régional complexe (SDRC) de type 1.

7.4) infiltration du canal carpien dans les syndromes du canal carpien : c'est le modèle d'infiltration du nerf médian.

7.5) infiltration dans la névralgie d'Arnold

7.6) nous avons pratiqué un seul bloc à la guanéthidine dans une algodystrophie du membre supérieur au décours d'une hémiplégie avec un résultat satisfaisant.

7.7) les anesthésiques locaux et les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent être appliqués avec succès dans nombre de cas de douleurs dont le siège est superficiel. Selon Krishnan (Krishnan et al, 2000), la ropivacaïne serait moins douloureuse que la bupivacaïne, au moins lors d'injections intramusculaires. L'EVA lors de l'injection se situait en moyenne chez 15 volontaires à 3,1 +/- 2.4 pour l'aiguille seule, 4,4 +/- 2,8 pour la bupivacaïne, et 2,5 +/- 2.0 pour la ropivacaïne.
La lidocaïne peut être administrée sous la forme d'emplâtres de de VERSATIS 5 %* sur la zone douloureuse une fois par jour, pendant une période maximale de 12 heures par 24 heures (banque Claude Bernard). Au total, on ne doit pas dépasser l'application de trois emplâtres au maximum en même temps. L'emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et non irritée (après cicatrisation des vésicules de zona). L'emplâtre ne doit pas être appliqué plus de 12 heures. Il est nécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant l'application de l'emplâtre suivant. Nous utilisons le gel urétral de lidocaïne dans certains pansements pour plaie douloureuse. Pour notre part, nous n'hésitons pas à utiliser de manière empirique la crème EMLA* à l'aide d'un pansement occlusif renouvelé toutes les 12 heures. Ceci dans des indications variées : douleurs rhumatismales des doigts et des mains, de l'épaule, du genou ou de la cheville, voire au cours des poussées aigues de lombalgies. Bien que cette technique ne soit pas correctement évaluée, elle nous semble utile dans les situations -nombreuses- où le siège douloureux est superficiel ou encore si des projections cutanées ou sous-cutanées douloureuses peuvent être soupçonnées. Surtout elle nous semble dénuée de risque autre que des réactions cutanées bénignes.

Les AINS topiques sont généralement de maniement plus difficile. Il convient le plus souvent, chez la personne âgée, d'exclure les zones cutanées fragiles telles que celles des membres inférieurs en dessous du genou. De plus, les effets systémiques sont possibles si la zone enduite est importante.

8. médicaments destinés aux douleurs neuropathiques, neurogènes :

En 2007, Finnerup (Finnerupp et al, 2007), publie un algorithme utile dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques (ci-jointe une traduction personnelle). Ceci à l'exclusion de la névralgie faciale pour laquelle la carbamazépine demeure la molécule de première intention.

Remarques de l'auteur de ce site : l'algorithme est fondé sur une métaanalyse de méthodologie soigneuse et prudente, sur le NNT (nombre de sujets nécessaires à traiter) et le NNH (nombre de sujets nécessaires pour observer un effet délétère). Il s'agit de la revue la plus complète à ma connaissance sur le thème.

Les anticonvulsivants viennent au même niveau que les antidépresseurs tricycliques (ADT), en particulier du fait des effets délétères de ces derniers. Ces études n'ayant pas été menées seulement chez des personnes âgées souffrant de troubles cognitifs et susceptibles d'autres effets (troubles rythmiques, rétention urinaire, glaucome, xérostomie, constipation), cette considération relative aux ADT est renforcée en pratique gériatrique quotidienne. Si l'efficacité des opioïdes est à nouveau mise en évidence, ce sont leurs effets adverses qui les placent en dernière intention.

Les IRS seront choisis de préférence parmi ceux qui possèdent aussi un effet noradrénergique (duloxétine ou venlafaxine). A ce propos, voir la liste des substances que la revue "Prescrire" conseille d'exclure de l'ordonnance en 2014. Dernière considération : l'association du tramadol avec un IRS expose au risque de syndrome sérotoninergique.

 Le texte complet de la publication citée ci-dessus se trouve à la page suivante : http://tinyurl.com/yz4mo8u

Ci-dessous, deux chapitres : celui des douleurs continues et celui des douleurs paroxystiques.

Cette subdivision est discutable, les médicaments cités dans les deux chapitres suivants pouvant agir sur les deux types de douleurs neuropathiques.

8.1) douleurs continues :

8.1.1 - Les antidépresseurs tricycliques (ADT)

L'amitriptyline (LAROXYL*) et la clomipramine (ANAFRANIL*) avec démarrage à doses très basses : cinq gouttes le soir (5 mg) de LAROXYL* ou 1 comprimé d'ANAFRANIL* à 10 mg le matin. La forme injectable de la clomipramine n'est pas utilisable par voie orale (logiciel Pharmafiches). Du fait de leurs propriétés anticholinergiques, ces médicaments exigent une consultation ophtalmologique et une surveillance cardiaque et urinaire. Il existe en particulier un risque de glaucome et de rétention d'urine, risque plus important chez la personne âgée. Leur effet anticholinergique expose aussi le malade à des troubles cognitifs, voire confusionnels. La prise la plus importante d'amitriptyline doit être effectuée le soir pour faciliter le sommeil. L'alcool augmente sa toxicité. Quelle dose doit-on atteindre ? Ces substances seraient efficaces à partir de 0,2 mg/kg/j. La posologie stable sera fonction de l'association à une dépression et surtout de la tolérance. En pratique, 30 à 75 mg par jour sont atteints avec des paliers dont la durée est de 3 jours à une semaine. Le délai d'action pour l'effet antalgique est de 10 jours. La solution buvable de LAROXYL* sera répartie en trois prises dans la journée. Cette classe thérapeutique pourra être indiquée aussi contre les douleurs des métastases osseuses, les douleurs diffuses, les lombalgies, certaines céphalées, certaines douleurs digestives. L'amitriptyline sera préférée si une sédation est recherchée, la clomipramine dans les autres cas. La désipramine (PERTOFRAN*) posséderait moins d'effets anticholinergiques. Pour Max (Max et al, 1992), la désipramine soulage les douleurs causées par la neuropathie diabétique avec une efficacité semblable à celle de l'amitriptyline, permettant d'offrir une alternative aux patients ne tolérant pas cette dernière substance. Le blocage de la recapture de la noradrénaline est probablement impliqué dans l'effet analgésique.

8.1.2 - Quelle est la place des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans le traitement des douleurs neuropathiques ?

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) n'auraient pas leur place dans cette indication, sauf en cas de contrindication des ADT. Pour Max (Max et al, 1992),  la fluoxétine ne serait pas plus efficace que le placebo dans le soulagement de la douleur. Cette dernière notion est discutée dans plusieurs publications.

Certaines publications font état de bons résultats dans le traitement des douleurs des neuropathies diabétiques avec les ISRS. Les agents pharmacologiques déjà utilisés sont la fluoxétine, la sertraline, le citalopram, la paroxétine, la venlafaxine. Cette dernière substance pourrait présenter un intérêt particulier du fait de son double tropisme, à la fois sérotoninergique et noradrénergique (Goodnick, 2001). Bien qu'elle ne présente pas tous les inconvénients des antidépresseurs tricycliques, les effets secondaires attendus sont les nausées, la somnolence et les vertiges.

Les gériatres sont souvent amenés à prescrire des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) au lieu des ADT car leur patientèle supporte mal les effets anticholinergiques de ces dernières substances.

Pour Doubrère (Doubrère, 2008), le traitement des douleurs neuropathiques peut nécessiter l'utilisation de molécules telles que la venlafaxine (EFFEXOR*) à la dose de 100 à 300 mg quotidiens. La duloxétine (CYMBALTA*) possède l'AMM pour les douleurs neuropathiques au cours du diabète sucré. Pour Goldstein (Goldstein et al, 2005), la duloxétine (CYMBALTA*) possèderait une action efficace sur les douleurs neuropathiques d'origine diabétique, probablement par action inhibitrice descendante. Ceci dès la dose quotidienne de 60 mg. Pour Tesfaye (Tesfaye et al, 2013), la duloxétine à cette dose  s'est avérée d'efficacité supérieure à 300 mg quotidiens de prégabaline lors des 8 premières semaines de traitement.

8.1.3 - Longtemps réservés aux douleurs par excès de nociception, les morphiniques sont à présent licites dans le traitement des douleurs neuropathiques en complément des thérapeutiques plus spécifiques.
Intéressante métaanalyse réalisée par une équipe israélienne (Eisenberg et al, 2005) à propos de l’utilité des opioïdes dans les douleurs neuropathiques d’origine non maligne. Cette métaanalyse de la littérature s’est focalisée sur les études contrôlées et randomisées. L’administration par voie rachidienne a été exclue. Vingt-deux articles correspondant aux critères d’inclusion ont été classés comme des essais à court terme (moins de 24 heures, n = 8) ou à moyen terme (de 8 à 56 jours, n = 8). En conclusion, l’efficacité à court terme des morphiniques n’est pas démontrée. Il n’en est pas ainsi à moyen terme où l’efficacité des opioïdes versus placebo semble acquise. Par contre, il reste à étudier les effets à long terme en termes d’efficacité, de sécurité et de conséquences sur la qualité de la vie.

Attention toutefois aux interférences entre les opioïdes et les antidépresseurs tricycliques.

Pour Doubrère (Doubrère, 2008), la prescription de morphiniques est légitime au cours des douleurs neuropathiques si les autres mesures thérapeutiques se sont avérées insuffisantes. Toutefois, cet auteur souligne la nécessité d’une augmentation progressive des doses car le seuil d’analgésie requiert une posologie souvent double des celle d’une douleur comparable par excès de nociception.

8.1.4 Hackworth (Hackworth et al, 2008) fait état de la nette amélioration sous mémantine de douleurs fantômes de membre chez deux patients de 27 et 21 ans. Ces patients avaient bénéficié sans efficacité notable des traitements habituels : opioïdes, ADT, AINS et antiépileptiques. L'action de la mémantine repose sur sa capacité à bloquer l'activité des récepteurs NMDA sans empêcher leur fonctionnement normal. Cette action bénéfique serait d'autant plus efficace que la mémantine aurait été administrée précocement. La mémantine pourrait aussi être efficace dans les syndromes régionaux complexes de type II. Commentaires de l'auteur de ce site : les doses de mémantine utilisées chez les deux patients jeunes de Hackworth (10 mg matin et soir) correspondent aux posologies utilisées chez les patients âgés normorénaux dans le traitement symptomatique des démences. Dans l'éventualité d'une douleur neuropathique associée à un état démentiel pouvant tous deux relever d'un traitement par mémantine, l'éventualité de cette prescription pourrait être envisagée en complément du traitement habituel. Toutefois, cet enthousiasme n'est pas partagé par Collins (Collins et al, 2010) qui indique qu’aucune conclusion ne peut être tirée de sa métaanalyse concernant l'efficacité des antagonistes des récepteurs NMDA sur la douleur neuropathique.

8.1.5 - La NSTC (neurostimulation électrique transcutanée). D'après Verret (Verret, 1999), les indications de cette technique sont les douleurs aigues des atteintes neuropathiques, les douleurs chroniques des lombosciatiques post chirurgicales, les lombalgies (en association avec les antalgiques), les douleurs du moignon, les algies post-zostériennes, les douleurs des cicatrices post chirurgicales. La seule contrindication chez la personne âgée est la présence d'un stimulateur cardiaque. Toujours pour Verret, la caféine exercerait un effet inhibiteur sur l'efficacité de la stimulation. Par ailleurs, des allergies cutanées ont été décrites à la pâte conductrice.

Les douleurs du moignon d'amputation ne sont pas toutes liées à une physiopathologie neuropathique : elles peuvent aussi résulter de l'inadaptation de la prothèse ou de la constitution d'une exostose. Cette dernière éventualité est rappelée par Madjlessi (Madjlessi A et al, 2003). Il convient donc de pratiquer un ou des clichés radiologiques au moindre doute.

8.1.6 - La capsaïcine topique dont nous n'avons pas l'expérience. Absente de l'algorithme de Finnerup, la capsaïcine serait indiquée en deuxième intention selon Nalamachu (Nalamachu et al, 2012).

8.1.7 - La xylocaïne topique à libération prolongée en patch a été utilisée avec succès par Galer (Galer et al, 2002) pour traiter des douleurs post-zostériennes. Voir plus haut dans ce texte le VERSATIS*.

8.1.8 - L'EMLA* qui est un mélange de prilocaïne et de xylocaïne en application locale, mériterait d'être employé en cas de résistance aux autres thérapeutiques. C'est du moins ce que suggère la publication d'un cas de douleur postzostérienne soulagée par EMLA par Litman (Litman et al, 1996). Pour Attal (Attal et al, 1999) aussi, l'application de topiques anesthésiques locaux pourrait être efficace contre les douleurs post-zostériennes.

8.2) douleurs en éclair :

8.2.1 - La carbamazépine (TEGRETOL*) doit être introduite très doucement. La carbamazépine est surtout utilisée pour le traitement de la névralgie trigéminale. Par contre, les données concernant son efficacité dans la neuropathie diabétique sont moins convaincantes (Backonja, 2002). La dose de début serait de 100 mg = 1/2 cp, puis 100 mg matin et soir si le médicament est bien toléré. L'augmentation de la posologie sera poursuivie pour atteindre l'effet attendu. Ce médicament existe aussi en solution buvable à 100 milligrammes /5 millilitres. Le logiciel Pharmafiches indique :
- une augmentation de la toxicité de l'alcool,
- un risque de glaucome et de rétention urinaire.
Il faudra compter aussi avec des autres effets secondaires et de nombreuses interférences médicamenteuses dont celle, bien connue, avec le dextropropoxyphène (dont l'extinction en France a eu lieu en 2011).

Les comprimés ne doivent pas être écrasés. Ils doivent être pris pendant le repas, et peuvent être absorbés avec un jus de fruits.

8.2.2 - L'acide valproïque (DEPAKINE*) est plus maniable, peut-être moins efficace, et comporte des risques hépatiques et hématologiques. La dose de départ est de 1 millilitre de solution = 200 milligrammes proposée matin, midi et soir, soit en tout 600 milligrammes. Le taux de prothrombine et la formule numération sanguine sont pratiqués au départ puis surveillés régulièrement. L'acide valproïque en solution buvable ne doit pas être absorbé avec l'alcool, et doit être pris à jeun. Il est possible de diluer la solution dans l'eau ou un jus de fruits. Cette dernière option est souvent souhaitable du fait du mauvais goût du médicament administré sous cette forme.

8.2.3 - Le clonazépam (RIVOTRIL*) est une benzodiazépine rapidement efficace, mais dont les effets secondaires chez la personne âgée peuvent limiter l'intérêt. Wary (Wary, 2007, 8èmes Rencontres de gérontologie Pratique, Paris, 18 janvier 2007) estime que cette substance est inefficace sur les douleurs neuropathiques. C'est aussi l'avis de l'AFSSAPS (devenue ANSM le 1er mai 2012) qui stipule en novembre 2011 que "le rapport bénéfice/risque du clonazépam n’est établi ni dans le traitement de la douleur, ni dans les indications habituelles des autres benzodiazépines, notamment l’anxiété et les troubles du sommeil".

Dans une étude en double aveugle conduite par une équipe française (Gremeau-Richard et al. 2004), l'utilisation topique du clonazépam a été proposée contre la stomatodynie, douleur spontanée à type de brûlure de cause inconnue et qui ne reconnaît aucun traitement efficace. Quarante-quatre patients (4 hommes et 40 femmes) ont été inclus. Parmi eux, 41 ont participé à l'étude jusqu'à son terme. Les patients devaient sucer un comprimé contenant 1 mg de clonazépam ou bien un placebo. Ils devaient retenir leur salive près de la région douloureuse sans avaler pendant 3 minutes puis rejeter la salive. Ce protocole était répété trois fois par jour pendant 14 jours. L'intensité de la douleur a été évaluée sur une échelle numérique allant de 0 à 10. L'évaluation avait lieu avant le protocole puis après celui-ci. Deux semaines après le début de l'essai, le score de douleur diminuait de 2,4 (+ ou - 0,6) dans le groupe clonazépam et de 0,6 (+ ou - 0,4) dans le groupe placebo (p = 0,027).

8.2.4 - La gabapentine (NEURONTIN*) est fréquemment utilisée contre les douleurs neuropathiques périphériques et lors des algoneurodystrophies. Il convient de tenir compte de la clairance de la créatinine pour déterminer la dose convenable (voir ci-dessous les données issues de la BIAM). Une dose cible minimale de 600 mg quotidiens est recommandée par les uns, une dose de 1200 mg semblant nécessaire pour les autres pour obtenir un effet clinique significatif. Pour notre part, nous utilisons la gabapentine en première intention du fait de sa bonne tolérance. La gabapentine per os a obtenu l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en France en octobre 2000 dans l'indication des douleurs post-zostériennes. Pour Rowbotham (Rowbotham et al, 1998), ce traitement semble efficace. La gabapentine a démontré son efficacité dans la neuropathie diabétique douloureuse et les douleurs post-zostériennes (Backonja, 2002).

Toutefois, des effets secondaires ont été observés dans le groupe de patients sous gabapentine : somnolence, vertiges, ataxie, œdèmes périphériques et infection étaient plus fréquents que dans le groupe traité par un placebo.

La posologie sera adaptée à la clairance de la créatinine (source BIAM : NEURONTIN*). Remarque : chez la personne âgée, la posologie de gabapentine devra souvent tenir compte de la fonction glomérulaire évaluée par le calcul de la clairance de la créatinine.
. clairance de la créatinine > 80 ml/mn : la fourchette de dose se situe entre 900 et 3600 mg/jour.
. clairance de la créatinine comprise entre 50 et 79 ml/mn : la fourchette de dose se situe entre 600 et 1800 mg/jour.
. clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/mn : la fourchette de dose se situe entre 300 et 900 mg/jour.
. clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/mn : la fourchette de dose se situe entre 150* et 600 mg/jour.
. clairance de la créatinine < 15 ml/mn : la fourchette de dose se situe entre 150* et 300 mg/jour.
* à administrer à la dose de 300 mg un jour sur deux.


Dans l'insuffisance rénale, la surveillance des taux sanguins de la gabapentine peut être justifiée.

Stamati (Stamati et al, 2003) étudie pendant un mois 65 résidents sous gabapentine souffrant d'insuffisance rénale dans une institution d'une grande ville. La clairance de la créatinine a été calculée. La plupart des patients, soit 58 d'entre eux, recevaient cette substance pour combattre une douleur neuropathique, 4 pour des troubles du comportement et 3 pour des convulsions. Les doses allaient de 200 mg à 2400 mg par jour, les doses les plus élevées se trouvant chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques. Les effets secondaires relevés étaient les suivants :

- somnolence pour six,

- nausées pour deux,

- ataxie pour deux.

Vingt-cinq patients, soit 38,4 %, recevaient des doses plus élevées que celles recommandées par le laboratoire sur la base de leur clairance de la créatinine.

D'après une étude parue en mars 2005 dans le New England Journal of Medicine (Gilron et al. 2005), la combinaison de gabapentine (en France NEURONTIN*) et de morphine donnerait de meilleurs résultats que chacune de ces substances administrées isolément. Ces médications ont été proposées pendant cinq semaines chez des patients âgés de 18 à 89 ans. Cette étude a été conduite chez 57 patients souffrant de douleurs neuropathiques. 35 souffraient de neuropathies diabétiques et 22 d’algies post-zostériennes. Parmi eux, 41 ont suivi un protocole permettant de comparer l’efficacité du placebo, de la morphine, de la gabapentine ou bien de l’association de ces deux dernières substances. Si l’on en croit les auteurs de l’étude, l’association de gabapentine et de morphine permettrait d’obtenir un meilleur effet antalgique avec des posologies plus faibles que lors de l’administration séparée de ces substances. Les principaux effets secondaires, quelque soit le traitement, consistaient en constipation, sécheresse de bouche et sédation. La dose moyenne utilisée pour l’association était de 34 mg quotidiens pour la morphine et de 1700 mg pour la gabapentine. A noter que les patients étudiés étaient relativement jeunes par rapport à nos clientèles en institution : 68 ans en moyenne pour les névralgies post-zostériennes et 60 ans pour les diabétiques.

Pour Wary (Wary, 2007), les effets secondaires fréquents, communs à la prégabaline et à la gabapentine sont représentés par la somnolence et les vertiges. Deleens (Deleens, 2007) cite aussi les troubles de l'équilibre.

Pour Doubrère (Doubrère, 2008), la gabapentine devrait être utilisée à une dose minimale de 1200 mg quotidiens. A noter qu’une telle posologie devra être atteinte progressivement. Dans notre clientèle, il n’est pas toujours possible d’y parvenir du fait des effets secondaires.

 
8.2.5 - La mémantine, molécule antagoniste des récepteurs NMDA, posséderait une action favorable dans les troubles cognitifs liés aux démences vasculaires. A noter que cette substance est commercialisée en France sous le nom d'EBIXA* avec l'indication des formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer.

La mémantine ne semble pas avoir d’action sur l’agitation des patients atteints de maladie d’Alzheimer aux stades modéré à sévère (Fox et al, 2012).

Ceci rejoint les recommandations de l’HAS de mai 2009 : « Les données actuelles de la littérature ne permettent pas de recommander les traitements spécifiques de la maladie d’Alzheimer (inhibiteurs de la cholinestérase, mémantine) dans la  prévention et le traitement des symptômes psychotiques et des comportements  perturbateurs. »

De plus elle semble aussi dépourvue d’action sur la douleur neuropathique malgré son action de blocage des récepteurs NMDA. Collins (Collins et al, 2010) indique qu’aucune conclusion ne peut être tirée de sa métaanalyse concernant l'efficacité des antagonistes des récepteurs NMDA sur la douleur neuropathique.  Ceci infirmerait l’enthousiasme de Hackworth (Hackworth et al, 2008) dont j’ai déjà fait état ci-dessus.

8.2.6 - La lamotrigine serait efficace dans les névralgies trigéminales résistantes aux autres traitements, la neuropathie du SIDA et la douleur centrale après accident vasculaire cérébral (Backonja et al, 2002).
Une équipe allemande (Frese et al. 2006) a procédé à une revue de la littérature quant au traitement pharmacologique de la douleur centrale post-AVC. Hormis les substances injectables qui sont encore utilisées essentiellement de manière expérimentale (lidocaïne, propofol et kétamine), les substances administrables per os qui ont fait leur preuve sont : l'amitriptyline, la lamotrigine et la gabapentine. Leur profil d’efficacité et de tolérance est meilleur que celui de la carbamazépine et de la phénytoïne, substances pour lesquelles aucune preuve d’efficacité contre placebo n’a été retrouvée. Les auteurs plaident pour la réalisation d’essais cliniques afin de codifier le traitement de cette douleur peu fréquente mais redoutable.

8.2.7 - Le LYRICA* est le nom commercial de la prégabaline. Cette substance aurait surtout l'avantage de prendre le relais de la gabapentine (NEURONTIN*) devenue générique. Les études sur la prégabaline se sont cantonnées (à ce jour 20 mars 2006) à deux types de douleurs neuropathiques (neuropathie diabétique douloureuse et douleur post-zostérienne) : elles ont montré un effet modéré et surtout n’ont comparé la prégabaline qu'au placebo et non aux produits reconnus actifs, en particulier à la gabapentine.

Une étude néerlandaise parue dans Pain (Vranken et al, 2007) laisse envisager l’efficacité de la prégabaline dans les douleurs neuropathiques d’origine centrale. L’étude a été menée chez 40 patients contre placebo. L’amélioration de la condition des malades a été jugée sur des critères d’évaluation de la douleur et de la qualité de vie. Les doses quotidiennes de départ étaient de 150 mg éventuellement portées jusqu’à 600 mg.

Wary (Wary, 2007) pense que la prégabaline doit souvent être administrée à la dose de 600 mg quotidiens pour être efficace. Pour cet auteur, les effets secondaires fréquents, communs à la prégabaline et à la gapapentine sont représentés par la somnolence et les vertiges. Cette considération rejoint les observations de Singh (Singh et al, 2013) pour qui la fatigue et les vertiges représentent les complications les plus fréquentes. 

Pour Johnson, les échecs thérapeutiques de la gabapentine et de la prégabaline seraient en partie liés à l'utilisation de doses suboptimales de ces substances dans les douleurs post-zostériennes. (Johnson et al, 2013).

Pour Athanasakis (Athanasakis et al, 2013), le rapport cout / efficacité serait meilleur pour la prégabaline que pour la gabapentine au cours de la névralgie post-zostérienne et des neuropathies diabétiques.  

9. Autres thérapeutiques médicamenteuses antalgiques

9.1) Anesthésiques locaux

9.1.1 -  L'utilisation large d'EMLA*, mélange de lidocaïne et prilocaïne, (crème et patch) est recommandée pour les ponctions douloureuses et / ou difficiles. Outre le cas des douleurs neuropathiques, son application nous semble intéressante lors des situations douloureuses dans des zones peu profondes ou encore si l’on constate une hyperesthésie cutanée témoignant d’une sensibilisation ou d’une convergence.

Il convient de respecter les posologies recommandées par le dictionnaire Vidal (ci-dessous un extrait du Vidal 2009)

 

Age

Dose recommandée

Durée minimale d'application

Dose maximale

Durée maximale d'application

Adulte et enfant > 12 ans

- pour des actes portant sur de petites surfaces : 2 à 3 g
- pour des surfaces plus étendues : 1 à 1,5 g pour 10 cm2

1 heure

50 g

4 heures**

9.1.2 - La lidocaïne (ou xylocaïne) en dispositif transdermique (patch). La xylocaïne topique à libération prolongée en patch a été utilisée avec succès par Galer (Galer et al, 2002) pour traiter des douleurs post-zostériennes. Les patchs permettent d’administrer des faibles doses de lidocaïne (xylocaïne) dont la diffusion systémique serait faible : moins de dix pour cent de la dose utilisée pour traiter les arythmies. De plus, le dispositif procure en lui-même une barrière de protection contre les frottements de la peau qui sont pénibles en cas d’allodynie (Fine et al. 2006).

La FDA approuve son utilisation dans l’indication des douleurs post-zostériennes.

Des essais cliniques tendent à démontrer son intérêt contre d’autres douleurs neuropathiques comme la neuropathie diabétique ainsi que lors de douleurs neuropathiques réfractaires d’origines diverses. Une efficacité a été évoquée dans les lombalgies et l’arthrose comme thérapeutiques adjuvantes. Les effets secondaires se résument à des réactions cutanées qui sont généralement légères et transitoires. Pour Gammaitoni (Gammaitoni et al. 2003), l’application de ce patch n'aggraverait pas l’hypoesthésie inhérente à certaines pathologies.

9.1.3 - La XYLOCAINE* à 2 % en gel urétral : cette présentation, prévue initialement pour l'anesthésie de l'urèthre, nous rend des services intéressants dans l'analgésie locale des plaies de pression. Afin d'éviter tout surdosage, nous nous limitons à une seule unité par séance. Le gel est mis en place trente minutes avant le geste douloureux.

9.1.4 - le gel urétral de lidocaïne cité ci-dessus a détrôné l'administration de lidocaïne en spray à 5% dans notre service.

9.2) Les antispasmodiques :

9.2.1 - Devant des douleurs viscérales, nous utilisons le SPASFON* injectable.

9.2.3 - En soins palliatifs, il convient de ne pas oublier la noramidopyrine (VISCERALGINE FORTE* injectable), surtout en présence de douleurs viscérales. Ce médicament existe aussi en comprimés et en suppositoires. Dans cette situation, le risque d'agranulocytose peut être envisagé avec davantage de sérénité.

9.3) Les antispastiques et décontracturants agissant sur la fibre musculaire striée :

Ils possèdent une efficacité limitée et de nombreux effets secondaires chez le patient âgé. Ils doivent être employés après utilisation des mesures non médicamenteuses de la spasticité et correction des différents facteurs irritatifs.

9.3.1 - le diazépam (VALIUM*) pourrait trouver son intérêt dans le traitement des crampes nocturnes, lorsque l'anxiété est un facteur important de spasticité et lorsque la sédation est peu préjudiciable (Walton K. 2003).

9.3.2 - le baclofène (LIORESAL*) per os agit au niveau de la moelle épinière. Il serait plus efficace sur la spasticité d'origine médullaire. Le baclofène peut être administré par voie intrathécale, le plus souvent pour combattre les douleurs spastiques au cours de la sclérose en plaques (Fanciullo et al).

9.3.3 - Le dantrolène (DANTRIUM*) agit au niveau périphérique. Il pourrait posséder des effets cognitifs et hépatiques délétères (Walton K. 2003).

9.3.4 - Nous avons une expérience limitée et peu concluante du thiocolchicoside (COLTRAMYL*). A ce propos, voir la liste des substances que la revue "Prescrire" conseille d'exclure de l'ordonnance en 2014.

9.3.5 - A notre connaissance, la tizanidine n'est pas commercialisée en France. Par ailleurs, la gabapentine et la clonidine pourraient être utiles mais il n'existe pas encore d'arguments convaincants (Walton K. 2003).

9.3.6 - L'injection locale de toxine botulique (BOTOX*) semble une voie prometteuse pour lutter contre les spasticités focales chez les personnes âgées. Nous n'en avons pas d'expérience.

9.3.7 - De même, nous ne pouvons pas faire état d'une expérience relative à l'utilisation périphérique ou centrale de phénol.

9.3.8. L'ANSM émet en janvier 2013 une mise en garde concernant le tétrazépam (MYOLASTAN* et génériques) du fait d'effets indésirables cutanés parfois graves : http://tinyurl.com/cdf53ep et http://tinyurl.com/adsav2l

9.4) la COLCHICINE* : elle a utilisée à faibles doses dans le traitement de fond de la chondrocalcinose articulaire (CCA). Cette indication est remise en question car il n'existerait pas de traitement préventif efficace de la CCA. Elle doit être prise pendant le repas. Sa tolérance digestive en limite l'intérêt.

9.5) Les vasodilatateurs

9.5.1 - le naftidrofuryl (PRAXILENE*) pour les artériopathies des membres inférieurs. Seule est disponible la présentation orale. Bien que discutée, son indication a été maintenue en France en 2103 dans  l'artériopathie des membres inférieurs mais supprimée dans les déficits cognitifs des personnes âgées.

9.5.2 - le buflomédil (FONZYLANE*). En 2011,l’AFSSAPS a suspendu les AMM des spécialités à base de buflomédil du fait de leur efficacité faible et de la persistance des risques d’intoxication médicamenteuse volontaire et accidentelle et de mésusages à l’origine d’effets indésirables neurologiques et cardiaques graves, malgré les mesures de minimisation du risque prises en 2006 incluant le retrait des produits les plus fortement dosés (300mg). Le rapport bénéfice-risque n’est donc plus considéré comme favorable.

9.6) Les corticoïdes ou l'ACTH dans l'hypertension intracrânienne,

9.7) Le mélange équimolaire d'oxygène et de protoxyde d'azote (MEOPA)

Voir aussi la présentation relative à l'utilisation du mélange équimoléculaire de protoxyde d'azote et d'oxygène mise en ligne le lundi 11 décembre 2006 : http://geriatrie-albi.com/N2O-O214-12-06.pdf ainsi que le résumé et le diaporama de la communication relative au MEOPA présentée le 8 juin 2012 à Toulouse.

 Début 2010 en France, le mélange équimoléculaire de protoxyde d'azote et d'oxygène est sorti progressivement d'une utilisation hospitalière exclusive. Voir le plan de risque de l'AFSSAPS (devenue ANSM en 2012) daté de janvier 2010 et plus particulièrement destiné aux chirurgiens-dentistes. Voir aussi le remarquable DVD sur ce thème, incluant l'utilisation chez la personne âgée, édité par le CNRD et que l'on peut visionner sur Internet en streaming à partir du lien suivant : http://www.cnrd.fr/-FILMS-MEOPA-.html

9.7.1- Mécanisme d'action

A l’instar de la kétamine, le protoxyde d’azote agirait par l’intermédiaire du blocage des récepteurs au glutamate NMDA (Grasshoff et al. 2006). Il ne s'agit pas de la seule modalité d'action du protoxyde d'azote. C'est ainsi que Emmanouil (Emmanouil, 2007) retrouve chez l'animal une action sur les récepteurs opioïdes surtout de type kappa, une action stimulante sur les neurones noradrénergiques descendants inhibiteurs ainsi qu'une activation des neurones gabaergiques (GABA A). En 2008, nouvelle publication d'Emmanouil (Emmanouil et al. 2008) qui avance l'hypothèse, chez la souris, d’une inhibition du monoxyde d'azote et d'un blocage des récepteurs opioïdes au niveau de la substance grise périaqueducale, localisation bien connue pour la présence de récepteurs opioïdes.

9.7.2. En 2012, quatre spécialités sont disponibles sur le marché français : Kalinox®, Entonox®, Antasol® et Oxynox® . Ce mélange est intéressant pour la pratique des actes douloureux, en particulier pour les soins des plaies de pression. Pourtant, l'enthousiasme sera tempéré par deux réserves importantes. D'une part,  il convient de maîtriser cette technique avant de l'appliquer. Des formations spécifiques ainsi que les anesthésistes-réanimateurs ou encore les équipes mobiles douleur ou soins palliatifs serviront de référence. D'autre part, il serait illusoire de compter sur ce mélange équimoléculaire pour apporter une analgésie importante. Ainsi, Capriz (Capriz et al. 2012)  écrit que, dans une étude effectuée en 2010 près de Nice (France), deux tiers des actes douloureux  pratiqués sous MEOPA associent un  traitement antalgique de fond ou d’appoint. Le principal risque est de considérer cette technique comme une anesthésie alors qu'elle apporte essentiellement une anxiolyse.

En général, du fait de leur absence d'effet sur la cognition et la vigilance, le paracétamol et un anesthésique local, en sus des mesures non médicamenteuses, viendront compléter le dispositif destiné aux différents mécanismes de la nociception. Le MEOPA est donc un appoint, par exemple en complément de morphine et/ou de midazolam injectés préalablement par voie sous cutanée. Dans cette dernière hypothèse, il convient qu'un médecin initie la première administration. L'utilisation du MEOPA est soumise à conditions : voir les précautions techniques pour l'utilisation du protoxyde d'azote-oxygène. Il convient notamment d'en sécuriser le stockage pour éviter l'utilisation détournée au profit des "rave parties".

9.7.3. Indications et efficacité

Les gestes douloureux sont en général sous-évalués. De plus, l'antalgie en est difficile. Le MEOPA est un complément anxiolytique rapidement réversible.

Deux grandes familles d'indications sont retrouvées :

·        techniques : pansements de plaies de pression ou d'ulcères cutanés, mises en place ou retrait d'une sonde, ponctions, mobilisations réadaptatives, soins dentaires, transports,

·        pour le nursing : toilettes, transferts.

Par rapport à l'analgésie idéale, le MEOPA présente des qualités indéniables : délai d'action court de l'ordre de 5 minutes, réversibilité rapide dans le même temps, anxiolyse, effets indésirables acceptables.

Par contre, son action antalgique est peu puissante. La mise en œuvre de cette technique dans un service ou à domicile n'est pas aussi aisée que l'administration d'un médicament habituel.

Trente-quatre patients entre janvier et juin 2001 à Chambéry, âgés de 53 à 96 ans, d'âge moyen 84 ans, recevaient du chlorhydrate de morphine (M) ou bien un mélange équimoléculaire de N2O-O2 (E) ou encore de la morphine additionnée d'un mélange de N2O-O2 (M + E) pendant des soins douloureux d'escarres ou d'ulcères cutanés au cours d’un protocole en cross-over. La morphine était administrée par voie sous-cutanée 30 minutes avant le début de la procédure à la dose d’un milligramme pour 10 kg de poids ou bien à 10 % de la dose quotidienne si le patient recevait habituellement de la morphine. Le débit du mélange équimoléculaire était réglé en fonction du débit respiratoire du patient, en moyenne à 10 litres / minute. Les protocoles étaient changés tous les deux jours (cross over) et l’étude a duré six jours afin d’utiliser les trois procédures. L’analgésie a été jugée avant et après chaque soin en utilisant l’échelle ECPA, une EVA (abandonnée car inadéquate), une échelle « maison » globale d’évaluation de la douleur (GHES) ainsi que le DOLOPLUS-2. La GHES (global hetero-evaluation scale) est une échelle d’hétéro-évaluation à quatre items simples conçue au centre hospitalier de Chambéry (France) : « confortable, relativement confortable, inconfortable, horrible ». Une différence significative était retrouvée entre les trois traitements au profit du mélange équimolaire.

Commentaires de l’auteur de ce site : intéressante étude qui se présente comme la première du genre. Elle affirme l’efficacité du mélange équimoléculaire de N20-O2 dans l’analgésie des soins techniques douloureux le plus fréquents chez les personnes âgées : les soins d’escarres. Par ailleurs, ce travail a le mérite de mettre en lumière une forte corrélation entre l’ECPA et une échelle « rudimentaire » comportant des items simples, la GHES. Observation intéressante aussi quant au délai de 5 minutes minimum nécessaires pour obtenir une analgésie suffisante sous MEOPA.

A noter que les doses de chlorhydrate de morphine du bras M et du bras M + E sont relativement faibles. Ainsi, 1 mg pour 10 kg de poids ou 10 % de la dose quotidienne semblent bien représenter une dose trop faible pour obtenir une analgésie satisfaisante. Les valeurs des doses incidentes habituelles de morphine sont davantage de l’ordre de 1/6 ème à 1/3 de la dose quotidienne. L’objection en est bien sûr la tolérance de telles doses susceptibles d’occasionner somnolence et anorexie. Je chicanerai aussi l’administration de morphine probablement trop proche du soin : 30 minutes de délai sont insuffisantes au regard de la pharmacocinétique de cette substance. Dans la littérature, quarante-cinq minutes sont un délai minimum. En pratique, soixante minutes sont généralement observées entre l’administration de l’analgésique et le début du soin douloureux.

Le MEOPA est de plus en plus utilisé pour les soins dentaires. Le plus souvent, cette technique s'adjoint à l'anesthésie locale qui demeure indispensable chez le patient douloureux et non simplement anxieux. C'est le cas lors des extractions dentaires. Shao (Shao et al, 2013) publie des résultats faisant état d'une moindre augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque chez des patients âgés hypertendus.

9.7.4 Effets secondaires du MEOPA et contrindications en gériatrie

9.7.4.1. Atteintes neurologiques

Plusieurs publications font état de l’éventualité de troubles neurologiques, sous la forme d’une myélopathie ou de neuropathies périphériques, pouvant survenir après l’administration de protoxyde d’azote dans des circonstances où les patients cumulaient deux facteurs de risque :

- d’une part l’inhalation répétitive de protoxyde d’azote à des fins thérapeutiques (Beltramello et al. 1998, Qaiyum et al. 2000, Doran et al. 2004) ou illicites (Wu et al. 2007, Lin et al. 2011).

- d’autre part un déficit, même discret, en vitamine B12. Ainsi, le taux sérique pouvait se situer à la limite inférieure de la normale.

Pema (Pema et al. 1998) publie une observation où le protoxyde d'azote avait été consommé massivement, de manière répétitive dans un usage illicite chez un homme de 31 ans sans dosage préalable de la cobalamine. Le mécanisme de cette action est une oxydation de la vitamine B12, cette dernière étant impliquée dans la synthèse de la myéline par le biais du métabolisme de la méthionine.

 Chez la personne âgée, un déficit en cobalamine n’est pas rare. De plus, le mélange équimoléculaire de N2O-O2 est le plus souvent administré de manière répétitive, en particulier lors des soins d’escarres (Douillard et al, 2002).

Ces observations nous amènent aux recommandations personnelles suivantes :

Il convient de doser la vitamine B12 sérique avant de débuter une série de séances analgésiques incluant le protoxyde d’azote. Une surveillance neurologique s’impose dans tous les cas. Bien que les lésions neurologiques publiées aient été lentement réversibles, l’intérêt du protoxyde d’azote utilisé  à des fins thérapeutiques doit être mis en balance avec ses inconvénients et avec la possibilité de son remplacement par une autre technique, médicamenteuse ou non.

Du fait de l'action vasodilatatrice cérébrale du protoxyde d'azote, le MEOPA est contrindiqué en cas d'hypertension intracrânienne (Schmidt et al. 2004, Hancock et al. 2005).

Par ailleurs, du fait de la propriété précédente, des capacités du N2O à diffuser vers les cavités gazeuses dont le risque de pneumocéphalie (Sadamitsu et al. 1984), enfin des difficultés de surveillance de la vigilance chez ces traumatisés, le MEOPA est contrindiqué en cas de traumatisme crânien récent.  

9.7.4.2. Atteintes ophtalmologiques

Parmi les effets secondaires à connaître en gériatrie, la possibilité d'altération définitive de la vision doit être évoquée chez tout patient ayant reçu un gaz pour chirurgie ophtalmologique depuis moins de 3 mois. Le risque est grand, en effet, de voir les bulles censées stabiliser la rétine devenir compressives sur la rétine et le nerf optique du fait de la diffusion du protoxyde d'azote dans ces cavités déjà formées (Fu et al. 2002, Kodjikian et al. 2003, Lee 2004, Silvanus et al. 2008, Lockwood et al. 2008).

9.7.4.3 Effets secondaires fréquents et bénins

Des auteurs français (Bauer et al, 2007) étudient les effets secondaires immédiatement observés lors de l'administration d'un mélange équimoléculaire de protoxyde d'azote et d'oxygène en gériatrie chez des patients âgés d'au moins 80 ans. Soixante-deux patients étaient concernés pour 68 actes douloureux. Quatorze patients ont rapporté au moins un effet secondaire : diminution de l'audition (n = 1), altération de la perception de l'environnement (n = 8), anxiété (n = 1), céphalée (n = 3) et somnolence en fin d'administration (n = 2). Ces désordres ont tous été réversibles à la fin du traitement.

En juin 2012, Catala (Catala, 2012) publie dans Medscape une étude randomisée en cross-over chez 60 patients de tous âges souffrant de traumatismes orthopédiques. Les résultats tendent à démontrer une efficacité du MEOPA en situation d'urgence pré-hospitalière. Les effets secondaires relevés étaient des nausées et une tachycardie ayant conduit à l'interruption du MEOPA pour mauvaise tolérance chez un patient.

9.8) Le Quadramet semble prometteur dans le domaine des métastases osseuses douloureuses des cancers à tropisme osseux tels que les cancers du sein et du poumon. Il est encore trop tôt pour conclure, les effets secondaires (toxicité médullaire) n'étant pas négligeables.

9.9) l'hormonothérapie : par exemple lors des métastases osseuses des néoplasies mammaires et prostatiques.

9.10) Médicaments ou techniques ayant fait l'objet de publications :

Ce paragraphe s'intéresse à des publications concernant des nouveaux médicaments dont l'efficacité et/ou la tolérance n'ont pas encore été suffisamment démontrées dans le domaine des douleurs chez la personne âgée.

9.10.1 - la clonidine percutanée dans les douleurs des neuropathies diabétiques, post-zostériennes et des syndromes douloureux complexes régionaux.

9.10.2 - la timébutine (DEBRIDAT*). Son utilisation chez le rat démontrerait un effet analgésique dans des douleurs neurogènes et nociceptives.

9.10.3 - la kétamine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (N-méthyl-aspartate). Cette substance est utilisée en anesthésiologie. Ses effets secondaires, essentiellement neuropsychiques à type d'hallucinations, en ont fait limiter l'emploi. Lauretti (Lauretti et al, 1999) l'a administrée par voie orale en combinaison avec la nitroglycérine transdermique comme adjuvants aux morphiniques oraux dans les douleurs cancéreuses. La kétamine seule par voie orale a aussi été utilisée contre des douleurs chroniques (Enarson et al, 1999).  On se reportera utilement à la page 34 du document des recommandations de l'AFSSAPS en juin 2010.   

9.10.4 - la calcitonine de saumon semble réduire l'incidence des fractures liées à l'ostéoporose (Lyles et al, 1999). Son indication principale, dans les douleurs chez la personne âgée, est la maladie de Paget. L'emploi de cette substance ne doit toutefois pas être abusif et toute lombalgie n'en relève pas (Kanterewicz E et al, 1998). La calcitonine de saumon aurait un effet antalgique. La présentation nasale en spray aurait l'intérêt de la facilité d'administration (Lyritis et al, 1997). L'équivalence entre les deux présentations pourrait être la suivante : 50 UI par voie nasale = 200 UI par voie sous cutanée (Combe et al,1997). Pour ces derniers auteurs, le soulagement était obtenu au bout de 10 jours chez 50 % des patients souffrant d'un tassement vertébral ostéoporotique, quelle que soit la présentation. Pour Siminoski (Siminoski et al,1996), la calcitonine réduit la douleur aiguë associée aux fractures ostéoporotiques. Elle est utile aussi dans le traitement des douleurs rachidiennes chroniques liées aux fractures vertébrales de l'ostéoporose. Les effets secondaires seraient moins fréquents avec la présentation nasale. Pour Kapuscinski (Kapuscinski et al, 1996), la calcitonine humaine utilisée à la dose de 0,5 mg par jour par voie intramusculaire aurait une efficacité antalgique chez les patients souffrant d'un tassement vertébral.

9.10.5 - la nimodipine (NIMOTOP*) pourrait être efficace chez des patients cancéreux ayant développé une tolérance aux morphiniques (Santillan et al, 2 références : 1994, 1998).

9.10.6 - les biphosphonates.

Le pamidronate (AREDIA*), selon Small (Small et al. 2003), n'aurait pas démontré de supériorité sur le placebo au cours de deux études relatives au cancer de la prostate. Le protocole consistait dans l'administration de 90 mg de pamidronate toutes les 3 semaines pendant 27 semaines. Il n'y avait pas de différence significative à 3 et 27 semaines, que ce soit dans l'auto-évaluation de la douleur, l'utilisation d'analgésiques, la mobilité ou encore dans la proportion de patients ayant présenté un événement au niveau du squelette : fracture pathologique, irradiation ou chirurgie osseuse, compression médullaire ou hypercalcémie.

Selon Gralow (Gralow et al. 2007), dans le traitement des douleurs liées aux métastases osseuses, le clodronate oral (en France : CLASTOBAN* et LYTOS*), le pamidronate intraveineux (entre autres : AREDIA*) et le zolédronate (ZOMETA*) ont montré des effets analgésiques dans quelques études. Selon cet auteur, l'ibandronate oral et intraveineux (en France : BONDRONAT* uniquement intraveineux) est à même de réduire les douleurs métastatiques osseuses chez des patientes atteinte d'un cancer du sein.

Cette dernière hypothèse semble corroborée par Lopez-Olivo (Lopez-Olivo  et al, 2012) qui retrouve une amélioration significative de la douleur liée aux métastases des cancers du poumon lors de l'ajout d'un biphosphonate à la thérapie classique (RR 1.18, IC à 95 % : 1.0-1.4).

9.10.7 - Le ziconotide (Miljanich, 2004) :

Commercialisation en janvier 2005 aux USA du ziconotide, inhibiteur des canaux calciques de type N (N-type calcium channel blockers : NCCB) utilisable par voie périmédullaire dans le traitement des douleurs réfractaires à la morphine et aux autres antalgiques. C’est le  premier médicament nouveau utilisable à l'aide d'une pompe à diffusion intrathécale depuis 20 ans dans ce pays. Il est destiné à des patients qui utilisent déjà une pompe de ce type et qui ne peuvent plus tolérer les autres traitements. En pratique, ce médicament pourrait être efficace chez des patients qui ne sont pas calmés par les opioïdes par voie intrathécale ou bien qui présentent des effets secondaires insupportables lors de l’administration d’opioïdes par cette voie.

Plus de 1200 patients ont participé à trois essais cliniques.

Des effets secondaires sérieux ont été observés tels que vertiges, somnolence et troubles cognitifs avec parfois des états confusionnels.

Malgré les effets secondaires, la substance a été acceptée par la FDA car il n’y aurait pas d’autre option pour certains patients. Seuls les patients présentant des états de psychose devraient être exclus, selon cet organisme.

9.10.8 - Vitamine D : des auteurs américains (Huang et al, 2012) ont évalué l’efficacité de la supplémentation en vitamine D chez 28 vétérans (anciens militaires) souffrant de douleurs chroniques. La prescription a tenu compte des valeurs sériques constatées. Une évaluation de la douleur, de la qualité du sommeil et de la qualité de vie a permis de constater une amélioration de ces items entre mai 2009 (avant supplémentation) et novembre 2010 (après supplémentation).

N.B : une série trop limitée et un biais lié à une prise en charge aspécifique peuvent être opposés à l’enthousiasme consécutif à cette étude de cas. Toutefois, la probable amélioration de l’état général sous vitamine D pourrait expliquer, au moins en partie, ce résultat favorable.

9.10.9 Retour d’une vieille connaissance : le méthoxyflurane

Voici une antalgique de retour : j’eus l’occasion de l’utiliser en anesthésie avant son retrait du marché. Il permettait une économie notable d’opioïdes. Le voici à nouveau pour l’analgésie en urgence.

http://www.cnrd.fr/Analgesie-d-urgence-le.html?id_rub=1340&utm_source=All&utm_campaign=CNRD-NEWSLETTER+n%C2%B012&utm_medium=email



10. Notions générales sur le maniement des médicaments antalgiques chez la personne âgée

10.1) Fréquence des effets secondaires des médicaments

Dans une étude prospective relative aux effets secondaires des médicaments, Field (Field et al, 2001) estime que les opioïdes représentent le risque relatif le plus élevé parmi les effets prévisibles chez 226 résidents. L’odd ratio (OR) des opioïdes était de 6,6, loin devant les antipsychotiques (OR : 4), les agents antiinfectieux (OR : 3), les antiépileptiques (OR : 2,2) ou les antidépresseurs (OR : 2).
D’après cette étude, l’attention doit se porter en particulier sur le nouveau résident qui semble particulièrement à risque (OR : 2,8).

10.2) la fonction rénale

L'introduction d'un médicament antalgique ou analgésique n'est jamais un geste anodin chez la personne âgée. Si le palier 1 ne pose généralement pas de problème particulier, il en va autrement dès le palier 2. L'introduction devra être certes rapide mais aussi progressive pour limiter les effets secondaires. L'interférence avec les psychotropes et la mesure de la fonction rénale seront systématiquement envisagées. Ce dernier point mérite d'être systématiquement évalué du fait de l'élimination rénale de métabolites actifs des opioïdes. Malgré les réserves à son endroit, nous utilisons systématiquement la formule de Cockroft et Gault à l'aide d'un dispositif informatique portable ou bien sur un ordinateur de bureau. La programmation sur une feuille électronique de calcul se fonde sur la formule suivante :

- pour la femme : clairance de la créatinine = ((140-âge) x (poids en kg) ) / créatinine sanguine en µmoles/L

- pour l'homme : clairance de la créatinine = C (femme) x 1,25

D'après Launer-Vacher (Launer-Vacher et al, 2002), il convient d'envisager une adaptation posologique éventuelle des médicaments dès que le débit de filtration glomérulaire évalué par la formule ci-dessus est inférieur à 60 ml/min. Abadie (Abadie et al, 2002) propose un schéma thérapeutique tenant compte de cette donnée :

Pour les associations paracétamol-codéine, posologie maximale : 1 comprimé toutes les 8 heures au lieu de toutes les 4 heures si la clairance de la créatinine est < 10 ml/min.

Pour le DICODIN* (dihydrocodéine), posologie maximale : 1 comprimé LP toutes les 24 heures au lieu de toutes les 12 heures si la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Pour le TOPALGIC*, posologie maximale : 1 comprimé à 50 mg toutes les 12 heures à l'initiation du traitement au lieu de toutes les 4 heures si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min. Médicament contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 10 ml/min.

Pour le chlorhydrate de morphine oral et le sulfate de morphine à libération immédiate, posologie maximale : 1 prise toutes les 8 heures au lieu de toutes les 4 heures si la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Pour le sulfate de morphine à libération modifiée sous la forme de MOSCONTIN* et de SKENAN*, posologie maximale : 1 prise toutes les 24 heures au lieu de toutes les 12 heures si la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Pour le sulfate de morphine à libération modifiée sous la forme de KAPANOL* : 1 prise toutes les 48 heures au lieu de toutes les 24 heures si la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Pour le chlorhydrate de morphine injectable, réduction des doses de moitié en injection directe ou à la seringue électrique si la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

10.2) Start low and go slow

L'escalade thérapeutique nécessite une bonne connaissance des médicaments employés. Ainsi, l'effet antalgique des antidépresseurs tricycliques demandera une dizaine de jours avant de s'installer. Par contre, l'effet des morphiniques est déjà sensible dans les heures qui suivent l'administration de la substance. Les effets secondaires de ces substances apparaissent rapidement. Dans le puzzle de la douleur chez la personne âgée, imbriquant de manière complexe les diverses dimensions, l'introduction et la décroissance des thérapeutiques médicamenteuses seront envisagées en tâtonnant, souvent sur de longues périodes. En dehors des soins palliatifs, il n'est pas rare d'attendre plusieurs jours, voire des semaines avant la maîtrise optimale des douleurs. Cet ajustement est d'autant plus nécessaire que les traitements seront le plus souvent de longue durée. La présentation médicamenteuse proposée, en particulier par voie orale, n'est pas toujours acceptée. Nous n'utilisons pas la voie rectale.

10.3) Le placebo

A notre avis, le test par un placebo doit être définitivement abandonné, car il aboutit trop souvent à un diagnostic sommaire et erroné de douleur psychogène.

Si l’on en croit Moore (Moore, 2004), la douleur qui est soulagée par un placebo n’est pas pour autant irréelle. Au contraire, citant le Pr Villey, l’auteur déclare : « Attention aux douleurs qui cèdent sous placebo : elles sont certainement organiques ». Dans son expérience, l’auteur affirme qu’il a pu vérifier cette assertion. S’interrogeant sur une explication à ce phénomène, Moore émet l’hypothèse suivante : le patient souffrant d'une douleur « réelle » désire tellement la sédation de sa douleur qu’il se raccroche à tout, y compris au placebo. Par contre, celui qui aurait une douleur « psychologique » aurait intérêt au maintien de sa douleur. Aussi discutables soient les termes utilisés par Moore (douleurs « réelles » vs « psychologiques »), cet auteur a le mérite de prendre le contre-pied des idées toutes faites et persistantes sur l’utilité et la signification du placebo. Rappelons que l’utilisation du placebo est considérée comme non éthique en dehors des essais thérapeutiques par l'American Geriatrics Society (AGS, 2002).

L'effet placebo est dépendant des attentes du malade quant au soulagement de sa douleur. Les troubles cognitifs et la diminution du conditionnement seraient susceptibles de diminuer ou de supprimer cet effet.

Commentaire personnel : il conviendrait toutefois de préciser le stade de la démence car il semble difficile de faire des analogies entre démence modérément sévère et très sévère dans ce domaine. Par ailleurs, il convient d'attendre les résultats des études évoquées avant de conclure sur ce point.

La source est pour l'instant l'Associated Press. Les auteurs sont mieux connus dans Medline pour l'étude de l'effet placebo de manière plus générale : http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/23/10/4315

Source : http://www.msnbc.msn.com/id/10242034/

Selon Benedetti, l’effet placebo est d’abord un produit du contexte environnemental tel que les mots utilisés et les rituels lors de l’acte thérapeutique. Cet effet aboutirait à des modifications des circuits et de la biochimie neuronale. En second lieu, les mécanismes activés par les placebos seraient identiques à ceux qui le sont par les médicaments, ce qui suggère une interférence cognitive / affective avec l’action de ces substances. Enfin, si le fonctionnement préfrontal est compromis, la réponse placebo serait diminuée ou même annulée comme ceci se produirait au cours de la maladie d’Alzheimer (Benedetti et al, 2010).

Benedetti (Benedetti et al, 2012) publient une intéressante étude laissant entrevoir le rôle des systèmes opioïdes et cannabinoïdes dans la tolérance à la douleur. Deux groupes de volontaires ont été soumis à un test d’ischémie du membre supérieur et devaient tolérer la douleur aussi longtemps que possible. Le premier groupe n’a pas reçu d’information particulière. Le deuxième fut « informé » que l’ischémie est favorable pour les muscles en soulignant ainsi le caractère bénéfique du test.

Les auteurs ont mis en évidence une tolérance significativement plus élevée dans le deuxième groupe que dans le premier. Cette différence était abolie par l’administration d’antagonistes des opioïdes et des cannabinoïdes.

Le renforcement du caractère positif de certaines situations (guérison postopératoire par exemple) pourrait ainsi contribuer au soulagement de la douleur.

Historiquement, les médecins ont utilisé le placebo en pratique clinique sans l’information préalable du patient. Une telle  attitude, encore présente selon l'Association Médicale Américaine,  fait courir en clinique des  risques bien identifiés :

- elle risque de saper la confiance envers le médecin ou l’infirmière car elle est fondée sur un mensonge qui peut être éventé,

- elle peut conduire à des fausses interprétations : si le placebo est efficace, il est loisible d’en déduire que la douleur est « psychogène » voire inventée,

- elle risque de retarder le diagnostic et le traitement adéquats,

- certains patients peuvent présenter des effets secondaires : c’est l’effet nocebo. Selon article R.4127-40 du code de la santé publique, « il n'y a pas d'intervention absolument sans danger, en médecine comme ailleurs : même une substance inactive responsable d'un effet placebo peut aussi entraîner, chez le même patient ou chez un autre, un effet nocebo nuisible. »

- l’éthique est ici prise en défaut : le médecin doit promouvoir le bien –être du malade et respecter son autonomie, donc sa liberté de choix.

 Dans le domaine de la recherche, les volontaires doivent être avertis de la possibilité de l’administration d’un placebo. Ce n’est pas souvent (jamais ?) le cas en pratique clinique, en particulier chez la personne âgée démente. Cette situation est  encore  fréquente pour soulager une douleur ou en réponse à des plaintes sans explication médicale objective. Une tendance qui pourrait être renforcée par la suspicion croissante envers les médicaments, en particulier les psychotropes et les opioïdes. Si l’administration d’un  placebo sans le consentement du malade doit être rejetée, il n’en est pas de même de l’effet placebo qui devrait être utilisé lors de chaque prescription, voire de chaque prise médicamenteuse. L’explication de l’action du médicament et le consentement à son utilisation par le patient sont éthiques et bénéfiques. Trop souvent, les antalgiques sont donnés sans cette démarche non-médicamenteuse indispensable.

Les études concernant les médicaments antalgiques sont effectuées en comparant leurs effets à un placebo réputé neutre. Or, il est admis que le placebo peut posséder  lui-même un effet antalgique par le biais de l’effet placebo.

Sinon, écrit le médecin urgentiste David Newman dans son livre « Hippocrate’Shadow », comment expliquer les faits suivants dans le domaine de la douleur :

·        Le fait de prendre deux comprimés de placebo (par exemple de sucre) soulage davantage la douleur, produit un effet stimulant ou sédatif ou guérit des ulcères gastriques plus rapidement (variable selon les études) que d’en prendre un seul.

·        Les comprimés de placebo comportant un nom commercial sont plus efficaces contre la douleur que la même présentation sans nom commercial.

·        Bien qu’une acupuncture simulée réduise les migraines autant que la vraie acupuncture, les deux réduisent davantage les douleurs migraineuses que l’absence de traitement.

·        Les variations des dosages d’endorphines sont sensibles  à l’effet placebo.

En résumé, l’effet placebo vient troubler la validité des comparaisons nécessaires pour affirmer l’efficacité d’un traitement antalgique. 

Le placebo sert de référence pour évaluer l’efficacité ou l’inefficacité d’une substance dite active. Or, après l’avoir longtemps supposé, chacun sait désormais que le placebo possède une action, en particulier dans domaine de la douleur (Vase et al, 2015). Déjà en 2010, Kaptchuk (Kaptchuk et al, 2010) avait mis en évidence une action favorable du placebo non dissimulé chez des patients souffrant du syndrome de l’intestin irritable. 


Par ailleurs, les médicaments antalgiques comportent une part d’effet placebo dans leur action thérapeutique. Cet aspect n’est pas suffisamment exploité dans la relation thérapeutique ; il n’est pas rare qu’un patient ne connaisse pas les propriétés antalgiques du médicament prescrit.

Une étude venue du Portugal vient encore bousculer les préjugés et jeter un peu plus de lumière sur cette situation (Carvalho et al, 2016).

Les auteurs ont étudié la réponse antalgique au traitement habituel et celle obtenue sous placebo pendant trois semaines, les 83 patients souffrant de lombalgies chroniques étant informés qu’il s’agissait d’un placebo. Ces patients consentants avaient été tirés au hasard et les résultats de l’évaluation de la douleur et de l’incapacité ont été comparés à ceux de la série témoin sans placebo.

Les résultats sont instructifs :

Le groupe sous traitement sans placebo a vu sa douleur réduite de 9 % pour la douleur habituelle et de 16 % pour la douleur maximale. Mais le groupe sous placebo déclarait une réduction de 30 % pour ces deux évaluations. Mieux, ce dernier groupe déclarait une réduction de l’incapacité motrice dans 29 % des cas, ce qui n’était jamais le cas dans la série témoin.

Les explications avancées par Carvalho dans une interview au New York Times : la relation empathique et de confiance entre le médecin et le malade, les rituels médicaux qui accompagnent le rencontre thérapeutique, les attentes positives et l’espoir d’aller mieux (Bakalar, 2016).

Rappel éthique personnel : à mon avis, il convient d’utiliser toujours l’effet placebo, jamais un placebo en pratique clinique sans information et accord du patient.

Source : http://www.nytimes.com/2014/10/14/upshot/placebos-help-just-ask-this-health-economist.html?emc=edit_tnt_20141013&nlid=1675735&tntemail0=y&_r=0&abt=0002&abg=1

10.4) Le test thérapeutique utilisant des antalgiques

Ce test est parfois utilisé pour mettre en évidence une douleur quand toutes les autres possibilités d'évaluation sont demeurées vaines chez un patient incapable de s'exprimer. Ce test est d'autant plus tentant que le patient présente un comportement évocateur d'une douleur. La difficulté tient à la faible spécificité des comportements traduisant un inconfort, quelle que soit son origine : confusion, douleur, asthénie, anxiété, hallucinations, délires, besoin d'être changé, faim, soif, dyspnée, etc...

Chibnall  (Chibnall et al. 2005) étudie le comportement de 25 résidents souffrant de démence modérée à sévère. Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, en crossover. Les patients recevaient du paracétamol oral à la dose de 3 grammes par jour pendant un mois. Puis un placebo était administré pendant 4 semaines chez les mêmes malades. Plusieurs aspects du comportement étaient étudiés à l’aide de deux outils standardisés. Les auteurs relèvent une amélioration des patients sous paracétamol. Ces changements pourraient être résumés comme une ouverture aux autres et un accroissement des activités adaptées. Toutefois, aucun effet n'a été noté sur l’agitation, le bien–être affectif ou encore l’utilisation de psychotropes à la demande. Commentaires de l’auteur de ce site : cette étude modeste nous rappelle l’importance potentielle des douleurs inexprimées chez la personne âgée démente. Penser à la douleur demeure un défi permanent. Pourtant, un test antalgique devrait demeurer le résultat d’une réflexion individuelle, au cas par cas.

Les deux principaux reproches qui peuvent être adressés au test thérapeutique sont les suivantes : en cas d'échec, si le paracétamol est utilisé seul, il est toujours possible d'invoquer une insuffisance d'efficacité du traitement. Dans le cas de l'utilisation d'un opioïde, l'effet sédatif de ce dernier peut en imposer pour un soulagement de la douleur.

10.5) Analgésiques : une discrimination par l'âge aux Urgences ?

Les personnes âgées reçoivent-elles les analgésiques avec retard aux Urgences ?

C'est la question que s’est posée une équipe canadienne (Daoust et al, 2013) qui s'est intéressée aux patients présentant des douleurs modérées à sévères cotées au-dessus de 4 sur une échelle numérique allant de 0 à 10. L'étude a été menée de mars 2008 à décembre 2012.

Des patients adultes de plus de 18 ans et ceux qui avaient plus de 65 ans ont été comparés. Au total, les données concernant 34 213 patients avec une douleur d'intensité 7,6 (± 1,8) ont été envisagées. Résultats : des analgésiques ont été administrés à 20 486 patients dans un temps médian de 2,3 heures. Pour les plus âgés, le temps médian était de 3,2 heures à mettre en perspective avec celui des moins de 65 ans : 2,1 heures.

Les plus de 65 ans attendaient 12 minutes de plus pour être évalués par un médecin, 20 minutes de plus pour la prescription analgésique et 35 minutes de plus pour l'administration du médicament.

Cette étude fait écho à celle de Cinar (Cinar et al, 2012) aux USA qui concluait à une temps d'attente supérieur de 10 minutes pour l'obtention de la dose initiale d'analgésique chez les patients âgés.

Remarque de l'auteur de ce site : un délai supérieur à 2 heures entre l'admission et l'administration d’analgésique semble déjà long. Car il faut compter aussi avec le délai d'action de ces substances. Que penser alors de 3,2 heures ? Certes, la méthodologie peut toujours être critiquée. Mais à propos d'un échantillon de 34 213 patients, comment ne pas s'interroger ?

Par ces temps d'évaluation tous azimuts quant à la gestion parcimonieuse de la santé de nos anciens, quand lirons-nous les résultats d'une étude comparable en France ?

11) La vaccination contre le zona

La vaccination contre le zona est recommandée aux USA chez les personnes de plus de 60 ans car elle est censée réduire le risque de zona et de douleur post-zostérienne de 50 % (GRS slides de l’AGS, version 7,Infectious diseases, slide 40).

Cette attitude semble renforcée par la publication de Johnson (Jonhson et al, 2010) qui fait état de l’étude  de prévention du zona (Shingles Prevention Study) conduite chez plus de 38 000 personnes âgées de plus de 60 ans : la vaccination réduirait le retentissement  du zona et de la douleur post-zostérienne sur les activités de la vie quotidienne des deux–tiers lors d’une évaluation par un questionnaire spécifique au zona. Aucune mesure préventive ou curative n’étant totalement efficace à elle seule, il semble qu’une association de moyens soit la voie d’avenir dans la prise en charge d’une pathologie qui concerne un patient âgé sur deux.

La prévention des douleurs post-zostériennes (DPZ) demeure une préoccupation constante. Le Haut Conseil français de la Santé Publique a rendu un avis fin octobre 2013 en faveur de la vaccination des personnes âgées à partir de 65 ans.

Depuis le 15 juin 2015, un vaccin contre le zona existe en France : le Zostavax * est disponible au prix de 127,24 € et remboursé à 30 % par l’assurance maladie. Il est donc relativement cher.

Si l'on se fonde sur les résultats d'études, sa balance bénéfice/risque semble en sa faveur dans la prévention du risque de douleur post-zostérienne, en particulier chez des personnes âgées de 60 à 70 ans. Son efficacité à long terme n'est pas encore connue : il existe un doute sur la pérennité de son action au-delà de cinq ans. Toutefois, aucun rappel n'est actuellement conseillé.

 

Une difficulté de cette vaccination est, comme pour les vaccinations antipneumococcique et antigrippale, la simple diminution du risque d'apparition d'un zona ainsi que de l'intensité des douleurs, non leur prévention totale.

Le débat continue autour de la vaccination anti-zostérienne dans le prévention des douleurs post-zostériennes.

Rappel des conclusions de l’HAS en octobre 2014 (1) :

« ZOSTAVAX apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prévention du zona, dans les populations recommandées par le HCSP. » 

Une étude sceptique (Le P, 2015) quant à l’intérêt de la vaccination anti-zostérienne : pour 1000 personnes recevant le vaccin à l’âge de 50 ans, on constate que seuls 25 cas de zona et 1 seul cas de douleurs post-zostériennes auraient été prévenus par la vaccination.

Pour Tseng (Tseng et al, 2015) parmi les personnes qui ont été affectées par un zona, la vaccination préalable était associée à un moindre risque de douleur post-zostérienne chez les femmes mais non chez les hommes. Les causes de cette différence ne sont pas connues.

Sources :

(1) https://www.mesvaccins.net/textes/zostavax_sapub_ct13478.pdf

Le P, Rothberg MB. Cost-Effectiveness of Herpes Zoster Vaccine for Persons Aged 50 Years. Ann Intern Med. 2015 Oct 6;163(7):489-97

Tseng HF, Lewin B, Hales CM, Sy LS, Harpaz R, Bialek S, Luo Y, Jacobsen SJ, Reddy K, Huang PY, Zhang J, Anand S, Bauer EM, Chang J, Tartof SY. Zoster Vaccine and the Risk of Postherpetic Neuralgia in Patients Who Developed Herpes Zoster Despite Having Received the Zoster Vaccine. J Infect Dis. 2015 Oct 15;212(8):1222-31. 

 

Pour en savoir plus : 

P.-O. Lang, C. Trivalle. Le vaccin contre le zona : vos questions et leurs réponses.  NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie, Volume 15, Issue 88, August 2015, Pages 200-205

12) Modes d'administration des médicaments antalgiques

Les comprimés non écrasables  à visée potentiellement antalgique éventuellement utilisés en gériatrie (Fodil et al, 2013) :

·         ACTONEL*

·         ARAVA*

·         CARBAMAZEPINE  LP *

·         CONTRAMAL LP *

·         MOSCONTIN *

·         OXYCONTIN LP *

·         TEGRETOL LP *

·         ROWASA *

·         SALAZOPYRINE *

·         VOLTARENE *

N.B. Se reporter à la publication de Fodil et al.  pour une vision exhaustive incluant par exemple des antiépileptiques.

B. Les traitements non médicamenteux ne seront pas oubliés.

1) Douleurs incidentes

1.1) Difficulté de la prise en charge

Il existe une réelle difficulté pour traiter les douleurs à la mobilisation, en particulier en soins palliatifs. L'approche soignante pluriquotidienne peut être vécue comme agressive si la douleur l'accompagne depuis de longs jours, semaines ou années. La réaction du patient dément sera à la mesure de son incompréhension et de sa souffrance. Si le patient a peur, il anticipera négativement la douleur : il aura peur d'avoir mal, mal d'avoir peur. Les douleurs continues, surtout par excès de nociception sont moins difficiles à maîtriser.

1.2) L'apprentissage de la manutention des personnes âgées est déterminant dans ce contexte.

Par exemple :
- l'immobilisation de la zone douloureuse avant tout mouvement,
- il convient d'ôter la manche du vêtement du côté sain avant d'enlever celle du côté douloureux. A l'habillage, on procédera d'abord par la mise en place de la manche ou du pantalon du côté douloureux.
- il ne faut pas soulever les patients au niveau de l'aisselle, ou pis, en tirant sur les membres supérieurs.
- apprendre la manutention pour être soi-même en sécurité, ce qui rassure le patient et limite sa peur et sa crispation douloureuse réactionnelle qui sont facteurs de douleur accrue. Vérifions que le malade n'est pas endormi juste avant les soins, ce qui augmenterait son agressivité. Réveillons-le suffisamment tôt avant les soins, y compris pour les soins de base ou le petit déjeuner.
Au mieux, il conviendra d'effectuer avant tout des mobilisations douces afin d'éviter, lors des soins, les douleurs liées à l'immobilité prolongée, en particulier chez le malade grabataire.

Manipuler correctement est bien. Laisser la personne âgée exécuter elle-même les mouvements est mieux. La douleur sera moindre lors d'un geste actif que lors d'une manipulation passive souvent accompagnée de crainte et d'attitudes motrices d'opposition.

2) La dimension cognitive

Informer le patient sur notre connaissance de sa douleur est un point capital. Cette information agit sur la composante cognitive de la douleur. Ce point ne doit jamais être oublié car une auto-appréciation erronée peut être terrifiante. Un exemple récent m'a été fourni par une malade en phase postopératoire en soins de suite et de réadaptation. Cette patiente était convaincue que sa douleur consécutive à une fracture du col fémoral était anormale car elle la comparait au soulagement éprouvé par une patiente ayant bénéficié d'une prothèse totale de hanche dans le contexte bien différent d'une coxarthrose.

3) La physiothérapie

3.1) le positionnement et les postures,

3.2) l'utilisation du chaud et du froid,

Une méta analyse australienne met en évidence un intérêt modéré de l'application de chaleur au cours des lombalgies. Par contre, il n'existe pas encore d'argument suffisant pour recommander l'utilisation externe du froid (French et al. 2006).

3.3) la parafangothérapie fréquemment pratiquée par les kinésithérapeutes dans notre service,

3.4) les massages,

3.5) la photothérapie : les infrarouges que nous n'utilisons pas.

4) Le divertissement

Il ne doit plus être considéré comme superflu, mais bien comme une thérapeutique efficace. Un résident qui présente une douleur, surtout lorsqu'elle est chronique, devrait bénéficier en priorité d'une occupation adaptée individuellement. Les résultats de cette attitude, bien que difficilement quantifiables, sont parfois surprenants dans notre service où l'animatrice prend en compte cet aspect. La douleur chronique nous apparaît comme une indication médicale de l'animation.


C. Radiothérapie  surtout contre les douleurs des métastases osseuses.

Selon Jeremic (Jeremic, 2001), les métastases osseuses occasionnent fréquemment des douleurs. Les indications de la radiothérapie sont la douleur, le risque de fracture pathologique et les complications neurologiques liées à une compression médullaire, ou encore celle d'une racine nerveuse ou d'un nerf crânien. Pour cet auteur, les essais prospectifs randomisés montrent l'équivalence d'efficacité entre des régimes fractionnés et une dose unique, le plus souvent de 8 Gy. Bien que cette dernière solution soit séduisante pour nos personnes âgées fragiles, l'auteur reconnaît que de nombreuses questions demeurent sans réponse claire : quelle dose optimale doit-elle être utilisée ? Existe-t-il une possibilité de renouveler le traitement ? Des facteurs pronostiques aideront-ils à définir quels patients seraient susceptibles de bénéficier préférentiellement de cette technique ?

D. La vertébroplastie

Les fractures-tassements vertébraux sont diagnostiquées de plus en plus souvent chez la personne âgée. Elles occasionnent souvent des douleurs dorsales prolongées ainsi qu'un déclin physique. Le repos au lit, l’analgésie utilisant éventuellement des morphiniques ainsi que la contention externe étaient les seules thérapeutiques disponibles dans le passé avec un succès limité. L'étude présentée par les auteurs (Lililang et al. 2005) a pour but d'évaluer l'efficacité de la vertébroplastie percutanée (qualifiée aussi par ailleurs de cimentoplastie). Vingt-deux vertébroplasties ont été pratiquées chez 16 personnes âgées. Le soulagement de la douleur, les besoins médicamenteux et les capacités fonctionnelles physiques ont été évaluées avant vertébroplastie, 24 heures et six mois après celle-ci. Il y avait 81 % d'amélioration de l'intensité de la douleur à la 24 ème heure et 94 % à 6 mois. Les capacités fonctionnelles physiques se sont améliorées dans 69 % des cas à la 24 ème heure et 63 % à 6 mois. Le besoin de médicaments a décru chez 75 % des patients.

E. Ce que je n'ai jamais (ou presque jamais) fait mais qui doit rester en réserve pour des cas particuliers :

Il convient de ne pas oublier ce que l'on ne pratique jamais (adage de l'auteur de ce site). L'équation suivante ne devrait plus exister : "je ne sais pas pratiquer cette technique" = "cette technique est inutile ou dangereuse".

1. per os

1.1) le sirop de morphine toutes les 4 heures,

1.2) les morphiniques à libération modifiée toutes les 8 heures au lieu de toutes les 12 heures.

1.3) les morphiniques par voie sublinguale évitent l'effet de premier passage hépatique.

1.4) je n'utilise pas la buprénorphine (TEMGESIC*) qui est un agoniste partiel. La buprénorphine (TEMGESIC*) ne doit pas être administrée avec une substance morphinique agoniste.

2. par voie parentérale

2.3) la PCA (PCA : patient controlled analgesia, analgésie contrôlée par le patient) utilisée en anesthésie, est difficilement extrapolable aux situations rencontrées en gériatrie institutionnelle.

2.4) Je n'utilise pas :

2.4.1 - la nalbuphine (NUBAIN*), qui est un agoniste-antagoniste.

2.4.2 - la pentazocine (FORTAL*), qui est aussi un agoniste-antagoniste. La nalbuphine (NUBAIN*) et la pentazocine (FORTAL*) ne doivent pas être administrées avec une substance morphinique agoniste.

2.4.3 - la péthidine (DOLOSAL*).

3. les techniques rachidiennes

3.1) la rhizolyse de la branche postérieure des nerfs rachidiens au niveau des articulaires postérieures : un de nos patients a ainsi été traité par une infiltration des articulaires postérieures avec un résultat satisfaisant,

3.2) la radicotomie percutanée rachidienne : la DREZ,

3.3) la cordotomie percutanée,

3.4) la péridurale continue : elle pourrait être utile en phase terminale sur une douleur rebelle située dans une zone accessible à un bloc péridural,

3.5) l'infiltration par voie péridurale qui connaît des partisans dans la prévention de la douleur consécutive au  zona. Pasqualucci (Pasqualucci et al, 2000), étudie 600 malades de plus de 55 ans suivis au décours d'un épisode de zona dont la douleur était jugée sévère à la phase initiale. L'administration péridurale de bupivacaïne et de méthylprednisolone serait significativement plus efficace pour prévenir la douleur de la neuropathie post-zostérienne à 12 mois par rapport à l'aciclovir et la prednisolone par voie  intraveineuse.

L’injection péridurale unique d’anesthésique local et de corticoïde représente, au moins en théorie, une option de prévention de la  douleur post-zostérienne. Toutefois, Van Wijcjk (Van Wijcjk et al, 2006) en conteste l’usage à la lumière d’une étude portant sur 598 patients de plus de 50 ans qui présentaient un zona en phase aiguë siégeant en dessous du dermatome de C6. Les patients étaient répartis au hasard en deux groupes : l’un recevait une thérapeutique habituelle (antiviral oral et analgésiques), l’autre groupe recevait la thérapeutique habituelle avec adjonction d’une injection péridurale unique de 80 mg de méthylprednisolone et de 10 mg de bupicavaïne. Après un mois, 137 patients (48% du groupe avec péridurale) faisaient état d’une douleur alors qu’ils étaient 164 (58%) dans le groupe contrôle (risque relatif [RR] 0.83, 95% IC 0.71-0.97, p = 0.02). Après 3 mois, ces valeurs étaient respectivement de 58 (21%) et 63 (24%) (0.89, 0.65-1.21, p = 0.47). Après 6 mois, 39 (15%) et 44 (17%; 0.85, 0.57-1.13, p = 0.43). En conclusion, les auteurs estiment que l’injection péridurale n’a qu’un effet modeste sur la douleur au cours du premier mois. Par ailleurs, ce traitement n’aurait pas d’efficacité sur la prévention de la neuropathie post-zostérienne à long terme.

Ainsi, cette thérapeutique devrait être réservée aux patients qui ne répondent pas aux traitements habituels. Dans cette dernière éventualité, l’administration d’anesthésique local et de corticoïde par voie péridurale pendant trois semaines en milieu hospitalier est recommandée par les auteurs.

3.6) l'injection intrathécale de morphine (réservoirs, pompes) ou de baclofène,

3.7) les blocs caudaux : alcoolisation sacro-coccygienne (risque sphinctérien),

3.8) la stimulation électrique périmédullaire : artériopathies des membres inférieurs (Galley et al, 1992 ), arachnoïdites.

3.9) l'injection intrathécale antalgique de cellules surrénaliennes (Bes et al, 1998).


4. les techniques intracrâniennes

Elles sont réservées en pratique à des centres de lutte contre la douleur.

4.1) la coagulation du ganglion de Gasser dans la névralgie du trijumeau comporte un risque d'insensibilité de la cornée, de déafférentation,

4.2) la coagulation du ganglion d'Andersh dans la névralgie du IX dans le traitement de certains cancers de la sphère ORL,

4.3) la stimulation électrique intracérébrale implantée par stéréotaxie,

4.4) l'injection intracérébroventriculaire de morphine,

4.5) l'hypophysiolyse par coagulation par radiofréquence.


5. autres localisations du geste thérapeutique

5.1) les blocs plexiques et tronculaires,

5.2) le bloc du ganglion stellaire dans les algodystrophies,

5.3) la sympathectomie chimique ou thermique dans les artériopathies des membres inférieurs,

5.4) les blocs de la face,

5.5) la chirurgie palliative : exemple des métastases osseuses,

5.6) l'alcoolisation du plexus cœliaque pour les cancers du pancréas avec douleur solaire,

5.7) les médicaments antimigraineux ne trouvent pas d'indication en pratique,

5.8) les béta bloquants (pas de pratique, y compris dans les algodystrophies),

5.9) l'acupuncture, l'électroacupuncture


6. les physiothérapies

Ne sont pas utilisées ou disponibles les techniques suivantes :

6.1) les massages décontracturants et relaxants, le "toucher-massage"

6.2) l'hydrothérapie

6.3) la vibrothérapie : les infrasons, les sons, les ultrasons

6.4) l'électrothérapie : les courants continus et discontinus

6.5) les ultraviolets

6.6) la roentgenthérapie et la bétathérapie externe


7. les psychothérapies spécialisées, encore très peu utilisées en institution gériatrique

7.1) la relaxation : le training autogène de Schultz, la relaxation de Jacobson.

7.2) la sophrologie

7.3) le biofeedback

7.4) l'hypnose

7.5) les thérapies comportementales et cognitives (TCC), définies comme l'ensemble des psychothérapies se référant aux théories de l'apprentissage, selon une méthodologie déductive et expérimentale (Serra E, EFE 2005). Selon Serra, elles s'adresseraient aux situations d'anxiété et de dépression.

7.6) les psychothérapies d'inspiration psychanalytique (PIP) définies comme l'ensemble des psychothérapies dont la psychanalyse est le modèle et qui se réfèrent aux théories freudiennes d'un inconscient pathogène, selon une méthodologie intuitive et herméneutique (Serra E, EFE 2005). Selon Serra, elles s'adresseraient aux troubles névrotiques en sus de l'anxiété et de la dépression.

7.7) les psychothérapies individuelles : il est possible d'en rapprocher l'animation individuelle du patient douloureux.

8. Un protocole pour un cas particulièrement fréquent : les soins d'escarre

 


 

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